Комбинация капивасертиба и фулвестранта: новые возможности терапии HR⁺/HER2⁻ метастатического рака молочной железы

Идентификация и понимание роли различных сигнальных путей в патогенезе злокачественных новообразований, в частности рака молочной железы (РМЖ), существенно изменили ландшафт терапевтических возможностей данного заболевания. Как известно, гормон-рецептор положительный (HR⁺) HER2-негативный (HER2⁻) метастатический РМЖ (мРМЖ) является наиболее распространенным, но крайне гетерогенным с биологической точки зрения вариантом заболевания, что во многом определяет различия в ответе на эндокринотерапию. При этом у пациенток без висцерального криза эндокринная терапия является предпочтительным методом лечения, поскольку обладает большей активностью и лучшей переносимостью по сравнению с химиотерапией. Активация сигнального пути AKT стимулирует рост, пролиферацию и выживание опухолевых клеток, вызывая развитие резистентности к эндокринной терапии. Мутации PIK3CA, AKT и потеря PTEN являются наиболее частыми нарушениями, встречающимися примерно у 20–40% пациентов с ранним РМЖ и у 40% пациентов при метастатическом процессе. Будучи ингибитором AKT, блокирующим ключевую молекулу сигнального пути PIK3CA/ AKT/PTEN, капивасертиб продемонстрировал многообещающие результаты как в доклинических исследованиях, так и в клинических испытаниях в качестве монотерапии и в комбинации с фулвестрантом. Исследование FAKTION продемонстрировало эффективность и безопасность капивасертиба в сочетании с фулвестрантом, в первую очередь у пациентов с нарушениями сигнального пути PI3K/AKT/PTEN. Исследование Capitello-291 подтвердило полученные результаты, что позволило одобрить данную комбинацию для лечения HR⁺/HER2⁻ РМЖ с альтерациями PIK3CA, AKT, PTEN. В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению эффективности капивасертиба, в том числе в первой линии терапии пациентов с HR⁺/HER2⁻ мРМЖ с альтерациями сигнального пути PIK3CA/AKT/PTEN.

1. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, Chen VW, Clarke CA, Ries LA, Cronin KA. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. https://doi.org/10.1093/jnci/dju055.

2. Gennari A, André F, Barrios CH, Cortés J, de Azambuja E, DeMichele A et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(12):1475–1495. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.019.

3. Huang J, Zheng L, Sun Z, Li J. CDK4/6 inhibitor resistance mechanisms and treatment strategies (Review). Int J Mol Med. 2022;50(4):128. https://doi.org/10.3892/ijmm.2022.5184.

4. Millis SZ, Ikeda S, Reddy S, Gatalica Z, Kurzrock R. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19784 diverse solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(12):1565–1573. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.0891.

5. Pereira B, Chin SF, Rueda OM, Vollan HK, Provenzano E, Bardwell HA et al. The somatic mutation profiles of 2,433 breast cancers refines their genomic and transcriptomic landscapes. Nat Commun. 2016;7:11479. https://doi.org/10.1038/ncomms11479.

6. Koboldt DC, Fulton RS, McLellan MD, Schmidt H, Kalicki-Veizer J, McMichael JF et al. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61–70. https://doi.org/10.1038/nature11412.

7. Razavi P, Chang MT, Xu G, Bandlamudi C, Ross DS, Vasan N et al. The genomic landscape of endocrine-resistant advanced breast cancers. Cancer Cell. 2018;34(3):427–438.e6. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.08.008.

8. Tao Z, Li T, Feng Z, Liu C, Shao Y, Zhu M et al. Characterizations of Cancer Gene Mutations in Chinese Metastatic Breast Cancer Patients. Front Oncol. 2020;10:1023. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01023.

9. Jin J, Li B, Cao J, Li T, Zhang J, Cao J et al. Analysis of clinical features, genomic landscapes and survival outcomes in HER2-low breast cancer. J Transl Med. 2023;21(1):360. https://doi.org/10.1186/s12967-023-04076-9.

10. Lang GT, Jiang YZ, Shi JX, Yang F, Li XG, Pei YC et al. Characterization of the genomic landscape and actionable mutations in Chinese breast cancers by clinical sequencing. Nat Commun. 2020;11(1):5679. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19342-3.

11. Chen C, Lin CJ, Pei YC, Ma D, Liao L, Li SY et al. Comprehensive genomic profiling of breast cancers characterizes germline-somatic mutation interactions mediating therapeutic vulnerabilities. Cell Discov. 2023;9(1):125. https://doi.org/10.1038/s41421-023-00614-3.

12. Campbell RA, Bhat-Nakshatri P, Patel NM, Constantinidou D, Ali S, Nakshatri H. Phosphatidylinositol 3-kinase/akt-mediated activation of estrogen receptor α: A new model for anti-estrogen resistance. J Biol Chem. 2001;276(13):9817–9824. https://doi.org/10.1074/jbc.M010840200.

13. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929–1940. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813904.

14. Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA 3rd, Rugo HS, Sahmoud T et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(6):520–529. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1109653.

15. Jerusalem G, de Boer RH, Hurvitz S, Yardley DA, Kovalenko E, Ejlertsen B et al. Everolimus plus Exemestane vs Everolimus or capecitabine monotherapy for estrogen receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: the BOLERO-6 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2018;4(10):1367–1374. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.2262.

16. Wiechmann S, Ruprecht B, Siekmann T, Zheng R, Frejno M, Kunold E et al. Chemical Phosphoproteomics Sheds New Light on the Targets and Modes of Action of AKT Inhibitors. ACS Chem Biol. 2021;16(4):631–641. https://doi.org/10.1021/acschembio.0c00872.

17. Nitulescu GM, Van De Venter M, Nitulescu G, Ungurianu A, Juzenas P, Peng Q et al. The Akt pathway in oncology therapy and beyond (Review). Int J Oncol. 2018;53(6):2319–2331. https://doi.org/10.3892/ijo.2018.4597.

18. Manning BD, Toker A. AKT/PKB signaling: navigating the network. Cell. 2017;169(3):381–405. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.04.001.

19. Zhong Q, Xiao X, Qiu Y, Xu Z, Chen C, Chong B et al. Protein posttranslational modifications in health and diseases: functions, regulatory mechanisms, and therapeutic implications. MedComm. 2023;4(3):e261. https://doi.org/10.1002/mco2.261.

20. Ribas R, Pancholi S, Guest SK, Marangoni E, Gao Q, Thuleau A et al. AKT Antagonist AZD5363 Influences Estrogen Receptor Function in Endocrine-Resistant Breast Cancer and Synergizes with Fulvestrant (ICI182780) In Vivo. Mol Cancer Ther. 2015;14(9):2035–2048. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-15-0143.

21. Fox EM, Kuba MG, Miller TW, Davies BR, Arteaga CL. Autocrine IGF-I/insulin receptor axis compensates for inhibition of AKT in ER-positive breast cancer cells with resistance to estrogen deprivation. Breast Cancer Res. 2013;15(4):R55. https://doi.org/10.1186/bcr3449.

22. Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):345–357. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30817-4.

23. Howell SJ, Casbard A, Carucci M, Ingarfield K, Butler R, Morgan S et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(7):851–864. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00284-4.

24. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, Dalenc F, Cortes J, Gomez Moreno HL et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058–2070. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2214131.

25. Turner N, Oliveira M, Howell S, Dalenc F, Cortés J, Gomez H et al. Abstract GS3-04: GS3-04 Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. Cancer Res. 2023;83(5 Suppl.):GS3-04. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS22-GS3-04.

26. Rugo H, Pistilli B, Collins J, D’Cruz C, Gresty Ch, Sommavilla R et al. Abstract PO2-19-10: CAPItello-292 Phase 3: An open-label, randomized study of capivasertib, fulvestrant, and investigator’s choice of CDK4/6 inhibitor (palbociclib or ribociclib) in HR+/HER2– advanced breast cancer. Cancer Res. 2024;84(9 Suppl.):PO2-19-10. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS23-PO2-19-10.