Эффективность таргетной терапии у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с редкими мутациями гена EGFR и сочетаниями мутаций

Эффективность таргетной терапии при редких мутациях гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) при немелкоклеточном раке легких дискутабельна. Однако ввиду внедрения технологии NGS в клиническую практику все чаще выявляются больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с редкими мутациями гена EGFR. Представленный клинический случай демонстрирует отсутствие мутаций гена EGFR на первичном этапе диагностики метастатической аденокарциномы легкого в ноябре 2024 г. С декабря 2024 г. было начато лечение в режиме пеметрексед + карбоплатин + бевацизумаб. В процессе лечения выполнено комплексное геномное профилирование по циркулирующей опухолевой ДНК (Foundation One Liquid CDx Roche). Выявлены редкая мутация экстрацеллюлярного домена E114K в гене EGFR и мутации CHEK2 – V335fs*14, PTPN11 – G503V, TP53 splice site 375G > T. C апреля 2025 г. назначен осимертиниб 80 мг/сут. После окончания 6-го курса полихимиотерапии и таргетной терапии (ПХТ + ТТ) в мае 2025 г. с учетом стабилизации заболевания, по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) с 18F-ФДГ, пациент продолжает поддерживающую химиотаргетную терапию пеметрексед + осимертиниб со стабилизацией заболевания. Большинство исследований, которые привели к внедрению ингибиторов тирозинкиназ, исключали пациентов с редкими мутациями EGFR. Более того, в отношении многих мутаций до сих пор неясно, имеют ли они активирующий характер или являются просто случайными находками. Тем не менее имеющиеся отдельные клинические данные свидетельствуют о том, что ингибитор тирозинкиназ EGFR осимертиниб обладает клинической эффективностью при редких мутациях EGFR.

1. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350(21):2129–2139. https://doi.org/10.1056/NEJMoa040938.

2. Passaro A, Mok T, Peters S, Popat S, Ahn MJ, Marinis FD. Recent advances on the role of EGFR tyrosine kinase inhibitors in the management of NSCLC with uncommon, non exon 20 insertions, EGFR mutations. J Thorac Oncol. 2021;16(5):764–773. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.12.002.

3. Kobayashi S, Canepa HM, Bailey AS, Nakayama S, Yamaguchi N, Goldstein MA et al. Compound EGFR mutations and response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol. 2013;8(1):45–51. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3182781e35.

4. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumu S, Isobe H et al. North-East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380–2388. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0909530.

5. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, O’Byrne K, Hirsh V, Mok T et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with meta-static lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327–3334. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.44.2806.

6. Yang JC, Sequist LV, Geater SL, Tsai C, Mok TSK, Schuler M et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non–small-cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015;16(7):830–838. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00026-1.

7. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH et al.; FLAURA Investigators. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113–125. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1713137.

8. Cho JH, Lim SH, An HJ, Kim KH, Park KU, Kang EJ et al. Osimertinib for patients with non-small-cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations: a multicenter, open-label, phase II trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol. 2020;38(5):488–495. https://doi.org/10.1200/JCO.19.00931.

9. Bar J, Peled N, Schokrpur S, Wolner M, Rotem O, Girard N et al. Uncommon EGFR mutations: international case series on efficacy of osimertinib in real-life practice in first-line setting (UNICORN). J Thorac Oncol. 2023;18(2):169–180. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.10.004.

10. Okuma Y, Kubota K, Shimokawa M, Hashimoto K, Kawashima Y, Sakamoto T et al. First-Line Osimertinib for Previously Untreated Patients With NSCLC and Uncommon EGFR Mutations: The UNICORN Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024;10(1):43–51. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2023.5013.

11. Chiu CH, Yang CT, Shih JY, Huang MS, Su WC, Lai RS et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment response in advanced lung adenocarcinomas with G719X/L861Q/S768I mutations. J Thorac Oncol. 2015;10(5):793–799. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000504.

12. Yang JC, Schuler M, Popat S, Miura S, Park K, Passaro A et al. Afatinib for the treatment of non–small cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations: an updated database of 1023 cases brief report. Front Oncol. 2022;12:834704. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.834704.

13. Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, Hicks JK, Heeke S, Elamin YY et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021;597(7878):732–737. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03898-1.

14. Cho J, Chen L, Sangji N, Okabe T, Yonesaka K, Francis JM et al. Cetuximab response of lung cancer-derived EGF receptor mutants is associated with asymmetric dimerization. Cancer Res. 2013;73(22):6770–6779. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1145.

15. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2000;103(2):211–225. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)00114-8.

16. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS et al; AURA3 Investigators. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629–640. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612674.

17. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guide-line (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228–247. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.10.026.

18. Solomon SR, McDougall CR, Tsai JR, Myers SW, Dada HI, Drusbosky LM et al. EP16.03-019 Landscape of EGFR Extracellular Domain Mutations in Advanced Non Small Cell Lung Carcinoma. J Thor Oncol. 2022;17(9):596. Available at: https://www.jto.org/article/S1556-0864(22)01421-6/fulltext.

19. Михеев ДВ, Чернякова АП, Митюшкина НВ, Тюрин ВИ, Никитина АС, Асадулаева КА и др. Распространенность редких мутаций в гене EGFR при немелкоклеточном раке легкого. Вопросы онкологии. 2024;70(6): 1115–1121. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-6-1115-1121.

20. Wei L, Lao Y, Fu T, Xie Z, Wang Y, Yang T et al. Distinct Role of TP53 Co-mutations in Different EGFR Subtypes Mediating the Response to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2025;26(6):478–491.e7. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2025.04.007.

21. Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, Yang JCH, Yanagitani N, Kim SW et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389:1935–1948. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2306434.

22. Cekay M, Arndt PF, Dumitrascu R, Savai R, Braeuninger A, Gattenloehner S et al. Case Report: Durable therapy response to Osimertinib in rare EGFR Exon 18 mutated NSCLC. Front Oncol. 2023;13:1182391. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1182391.

23. Popuria N, Nagalapuramb V, Zamanb U, Aljumaily R. Osimertinib for Uncommon Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small Cell Lung Carcinoma: A Case Report. Case Rep Oncol. 2024;17:1329–1334. https://doi.org/10.1159/000543459.

24. Barsouk A, Elghawy O, Watts A, Reed-Guy L, Tompkins W, Chandrasekhara K et al. Osimertinib vs. Afatinib in 1L therapy of atypical EGFR-mutated met-astatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): A multi-institution, real-world survival analysis. Lung Cancer. 2025;203:108551. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2025.108551.