Тройная комбинация атезолизумаба, вемурафениба и кобиметиниба при метастатической меланоме кожи с мутацией в гене BRAF: 4-летний анализ выживаемости в реальной клинической практике

Введение. Комбинированная иммуно-таргетная терапия является новым зарегистрированным подходом для лечения метастатической меланомы. Выделение подгрупп пациентов, способных получить больше пользы от одновременного, чем от последовательного, применения тройной комбинации препаратов, представляет актуальный научный интерес для медицинского сообщества.

Цель. Представить 4-летний обновленный анализ эффективности и безопасности тройной терапии атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб (AVC) у пациентов с BRAF-мутированной распространенной меланомой в реальной клинической практике в РФ.

Материалы и методы. В проспективное неинтервенционное исследование было включено 59 пациентов с метастатической меланомой BRAF+, получавших тройную комбинацию вемурафениб, кобиметиниб, атезолизумаб. Первичная конечная точка – 24-месячная общая выживаемость (ОВ). Дополнительно оценивали выживаемость без прогрессирования (ВБП), частоту объективного ответа (ЧОО) и факторы риска по влиянию на ОВ. Настоящая работа – 4-летнее обновление ранее опубликованного анализа.

Результаты. Медиана ОВ во всей популяции составила 23,67 мес. (95% ДИ 13,19–NR), мВБП во всей популяции – 14,97 мес. (95% ДИ 8,00–24,39). Объективный ответ зарегистрирован у 57,6% пациентов. Многомерный анализ Кокса выявил значимое влияние возраста, наличия метастазов в легких и большой опухолевой массы (10–15 см vs ≤6 см) на ОВ. Наличие метастазов в печени сокращало медиану выживаемости более чем в 2,5 раза, но достоверного влияния не было доказано. ИМТ, ECOG ≥ 2, метастазы в ЦНС, линия терапии, PD-L1 не оказывали статистически значимого влияния на ОВ. Профиль токсичности соответствовал описанному ранее для исследуемой комбинации.

Заключение. Тройная терапия демонстрирует высокую клиническую эффективность у пациентов с метастатической BRAF+ меланомой в реальной клинической практике в проанализированной популяции пациентов, в том числе с неблагоприятным прогнозом – поражение ЦНС, печени, прием терапии во 2-ю и последующую линии. Прогностически негативными факторами, оказывающими влияние на выживаемость, оказались возраст, наличие метастазов в легких и размер опухолевой массы.

1. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО, Золотарев НЮ (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024. 276 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2024/08/zis-2023-elektronnaya-versiya.pdf.

2. Ascierto PA, Dréno B, Larkin J, Ribas A, Liszkay G, Maio M et al. 5-Year Outcomes with Cobimetinib plus Vemurafenib in BRAFV600 Mutation-Positive Advanced Melanoma: Extended Follow-up of the coBRIM Study. Clin Cancer Res. 2021;27(19):5225–5235. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-0809.

3. Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R et al. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol. 2019;30(4):582–588. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz011.

4. Yang AS, Chapman PB. The history and future of chemotherapy for melanoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(3):583–597. https://doi.org/10.1016/j.hoc.2009.03.006.

5. Del Prete SA, Maurer LH, O’Donnell J, Forcier RJ, LeMarbre P. Combination chemotherapy with cisplatin, carmustine, dacarbazine, and tamoxifen in metastatic melanoma. Cancer Treat Rep. 1984;68(11):1403–1405. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6541973/.

6. Lattanzi SC, Tosteson T, Chertoff J, Maurer LH, O’Donnell J, LeMarbre PJ et al. Dacarbazine, cisplatin and carmustine, with or without tamoxifen, for metastatic melanoma: 5-year follow-up. Melanoma Res. 1995;5(5):365–369. https://doi.org/10.1097/00008390-199510000-00010.

7. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, Saxman S, Destro AN, Panageas KS et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 1999;17(9):2745–2751. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.9.2745.

8. Cybulska-Stopa B, Skoczek M, Ziobro M, Switaj T, Falkowski S, Morysiński T et al. Results of systemic treatment of cutaneous melanoma in inoperable stage III and IV. Contemp Oncol. 2012;16(6):532–545. https://doi.org/10.5114/wo.2012.32487.

9. Babacan NA, Eroglu Z. Treatment Options for Advanced Melanoma After Anti-PD-1 Therapy. Curr Oncol Rep. 2020;22(4):38. https://doi.org/10.1007/s11912-020-0894-z.

10. Haanen J, Ernstoff MS, Wang Y, Menzies AM, Puzanov I, Grivas P et al. Autoimmune diseases and immune-checkpoint inhibitors for cancer therapy: review of the literature and personalized risk-based prevention strategy. Ann Oncol. 2020;31(6):724–744. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.285.

11. Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, Simeone E, Grimaldi AM, Maio M et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012;10:85. https://doi.org/10.1186/1479-5876-10-85.

12. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949–954. https://doi.org/10.1038/nature00766.

13. Ribas A, Daud A, Pavlick AC, Gonzalez R, Lewis KD, Hamid O et al. Extended 5-Year Follow-up Results of a Phase Ib Study (BRIM7) of Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2020;26(1):46–53. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4180.

14. Dummer R, Ascierto PA, Gogas H, Arance A, Mandala M, Liszkay G et al. Overall survival in COLUMBUS: A phase 3 trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) vs. vemurafenib (VEM) or enco in BRAF-mutant melanoma. J Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl.):9504. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9504.

15. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, Karaszewska B, Hauschild A, Levchenko E et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626–636. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1904059.

16. Davis J, Wayman M. Encorafenib and Binimetinib Combination Therapy in Metastatic Melanoma. J Adv Pract Oncol. 2022;13(4):450–455. https://doi.org/10.6004/jadpro.2022.13.4.7.

17. Grob JJ, Amonkar MM, Karaszewska B, Schachter J, Dummer R, Mackiewicz A et al. Comparison of dabrafenib and trametinib combination therapy with vemurafenib monotherapy on health-related quality of life in patients with unresectable or metastatic cutaneous BRAF Val600-mutation-positive melanoma (COMBI-v): results of a phase 3, open-label, randomised trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1389–1398. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00087-X.

18. Hamid O, Ismail R, Puzanov I. Intratumoral Immunotherapy-Update 2019. Oncologist. 2020;25(3):e423–e438. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2019-0438.

19. Kremenovic M, Schenk M, Lee DJ. Clinical and molecular insights into BCG immunotherapy for melanoma. J Intern Med. 2020;288(6):625–640. https://doi.org/10.1111/joim.13037.

20. Twitty CG, Huppert LA, Daud AI. Prognostic Biomarkers for Melanoma Immunotherapy. Curr Oncol Rep. 2020;22(3):25. https://doi.org/10.1007/s11912-020-0886-z.

21. Ellithi M, Elnair R, Chang GV, Abdallah MA. Toxicities of Immune Checkpoint Inhibitors: Itis-Ending Adverse Reactions and More. Cureus. 2020;12(2):e6935. https://doi.org/10.7759/cureus.6935.

22. Urwyler P, Earnshaw I, Bermudez M, Perucha E, Wu W, Ryan S et al. Mechanisms of checkpoint inhibition-induced adverse events. Clin Exp Immunol. 2020;200(2):141–154. https://doi.org/10.1111/cei.13421.

23. Spain L, Wong R. The neurotoxic effects of immune checkpoint inhibitor therapy for melanoma. Melanoma Manag. 2019;6(2):MMT16. https://doi.org/10.2217/mmt-2019-0001.

24. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, Tarhini AA, Cohen GI, Truong TG et al. Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–197. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01763.

25. Dummer R, Flaherty KT, Robert C, Arance A, de Groot JWB, Garbe C et al. COLUMBUS 5-Year Update: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(36):4178–4188. https://doi.org/10.1200/JCO.21.02659.

26. Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, Robert C, Lewis K, Protsenko S et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835–1844. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30934-X.

27. Ascierto PA, Stroyakovskiy D, Gogas H, Robert C, Lewis K, Protsenko S et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00687-8.

28. Dummer R, Queirolo P, Gerard Duhard P, Hu Y, Wang D, de Azevedo SJ et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib in patients with melanoma with CNS metastases (TRICOTEL): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(12):e461–e471. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00334-0.

29. Lakdawalla DN, Shafrin J, Hou N, Peneva D, Vine S, Park J et al. Predicting Real-World Effectiveness of Cancer Therapies Using Overall Survival and Progression-Free Survival from Clinical Trials: Empirical Evidence for the ASCO Value Framework. Value Health. 2017;20(7):866–875. https://doi.org/10.1016/j.jval.2017.04.003.

30. Suvarna VR. Real world evidence (RWE) – Are we (RWE) ready? Perspect Clin Res. 2018;9(2):61–63. https://doi.org/10.4103/picr.PICR_36_18.

31. Donia M, Kimper-Karl ML, Høyer KL, Bastholt L, Schmidt H, Svane IM. The majority of patients with metastatic melanoma are not represented in pivotal phase III immunotherapy trials. Eur J Cancer. 2017;74:89–95. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.12.017.

32. Samoylenko IV, Kolontareva YM, Kogay EV, Zhukova NV, Utyashev IA, Ivannikov ME et al. Triple combination of vemurafenib, cobimetinib, and atezolizumab in real clinical practice in the Russian Federation: results of the A1 cohort of the ISABELLA study. Front Oncol. 2024;14:1395378. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1395378