Применение прямых оральных антикоагулянтов: фокус на режим дозирования и чистую клиническую пользу

Оценка чистой клинической пользы при применении антикоагулянтной терапии является важным инструментом для сравнения тромбоэмболических и геморрагических рисков. Чистая клиническая польза прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) превосходит таковую для варфарина и определяет их значимое преимущество у разных категорий пациентов. Режим дозирования ПОАК (однократный или двукратный) оказывает влияние на пиковые значения и поддержание концентрации препарата в плазме крови, что имеет особое значение при пропуске или приеме лишней дозы пациентом. Двукратный режим дозирования ПОАК представляется более безопасным ввиду меньшей вариабельности концентрации препарата и по ряду данных имеет более благоприятный профиль чистой клинической пользы, определяемой как тромботическими, так и геморрагическими рисками. Различные ПОАК имеют свои фармакокинетические особенности, межиндивидуальную и внутрииндивидуальную вариабельность концентрации в плазме. Необходимо учитывать, что на степень ингибирования Xа-фактора оказывает влияние не только режим применения, доза препарата и его характеристики, но и фенотипические особенности пациентов. Перспективными представляются дальнейшие исследования, направленные на применение персонализированного подхода к антикоагулянтной терапии. Приверженность пациентов к ПОАК определяется множеством факторов и, по современным данным, отличается как среди препаратов с однократным, так и двукратным применением, что больше свидетельствует о роли самой молекулы и связанных с ней переносимостью и побочными эффектами. Апиксабан продемонстрировал наибольшую клиническую пользу для пациентов с фибрилляцией предсердий как по данным рандомизированных контролируемых исследований, так и реальной клинической практики, реализуемую за счет наибольшего снижения риска больших геморрагических осложнений.

1. Kadhim H, Jansson M, Själander S, Sjögren V, Björck F, Renlund H et al. Increased direct oral anticoagulant use and event rates in non-valvular atrial fibrillation: a nationwide retrospective registry study in Sweden. BMJ Open. 2025;15(7):e100960. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2025-100960.

2. Дружилов МА, Дружилова ОЮ, Ильченко ЗА, Чалая ПИ, Кузнецова ТЮ. Проблемные вопросы антикоагулянтной терапии при фибрилляции предсердий в отдельных субъектах Российской Федерации в 2016–2019 гг.: результаты ретроспективного анализа «больших данных». Российский кардиологический журнал. 2024;29(9):5901. https://doi.org/10.15829/1560-4071-20245901.

3. Barnes GD, Acosta J, Graves C, Puroll E, Kline-Rogers E, Gu X et al. Barriers to integrating direct oral anticoagulants into anticoagulation clinic care: A mixed-methods study. Res Pract Thromb Haemost. 2018;3(1):79–84. https://doi.org/10.1002/rth2.12157.

4. Alper BS, Oettgen P, Kunnamo I, Iorio A, Ansari MT, Murad MH et al. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open. 2019;9(6):e027445. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-027445.

5. Toorop MMA, Lijfering WM, Scheres LJJ. The relationship between DOAC levels and clinical outcomes: The measures tell the tale. J Thromb Haemost. 2020;18(12):3163–3168. https://doi.org/10.1111/jth.15104.

6. McIntyre WF, Benz AP, Tojaga N, Brandes A, Lopes RD, Healey JS. Direct oral anticoagulants for stroke prevention in patients with device-detected atrial fibrillation: assessing net clinical benefit. Eur Heart J Suppl. 2024;26(Suppl. 4):iv4-iv11. https://doi.org/10.1093/eurheartjsupp/suae075.

7. Christensen H, Casolla B, Frontera JA, Grundtvig J, Nielsen JD, Petersson J, Steiner T. Principles of reversal of anticoagulation in patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulants. Eur Stroke J. 2025;10(1):4–13. https://doi.org/10.1177/23969873231222393.

8. Кулеш АА. Чистая клиническая выгода (net clinical benefit) антикоагулянтной терапии с точки зрения невролога. Consilium Medicum. 2022;24(2):79–84. https://doi.org/10.26442/20751753.2022.2.201537.

9. Duy Mai T, Ho THQ, Hoang SV, Nguyen HTT, Pandian J, Nguyen TV et al. Comparative Analysis of the Net Clinical Benefit of Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: Systematic Review and Network Meta-analysis of Randomised Controlled Trials. Eur Cardiol. 2025;20:e13. https://doi.org/10.15420/ecr.2025.07.

10. Thomopoulos C, Ntalakouras J, Polyzos D, Konstantinidis D, Palaiodimou L, Tsivgoulis G, Tsioufis C. Net clinical benefit of a reduced dose of DOACs in non-valvular atrial fibrillation: A meta-analysis of randomized trials. Pharmacol Res. 2022;175:105902. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105902.

11. Michalopoulou H, Polyzos D, Thomopoulos C, Makavos G, Papamikroulis GA, Nikova A et al. Net clinical benefit of DOACs vs. usual anticoagulation treatment in venous thromboembolism and active cancer: systematic review and meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2023;55(1):92–101. https://doi.org/10.1007/s11239-022-02717-2.

12. Gu ZC, Kong LC, Yang SF, Wei AH, Wang N, Ding Z et al. Net clinical benefit of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in atrial fibrillation and chronic kidney disease: a trade-off analysis from four phase III clinical trials. Cardiovasc Diagn Ther. 2019;9(5):410–419. https://doi.org/10.21037/cdt.2019.07.09.

13. Barakat AF, Jain S, Masri A, Alkukhun L, Senussi M, Sezer A et al. Outcomes of Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation Patients Across Different Body Mass Index Categories. JACC Clin Electrophysiol. 2021;7(5):649–658. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2021.02.002.

14. Drogkaris S, Thomopoulos C, Kalos T, Manta E, Tsioufis C. Net clinical benefit of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation patients with or without diabetes mellitus: A meta-analysis of outcome trials. Diabetes Res Clin Pract. 2021;182:109147. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.109147.

15. Agasthi P, Lee JZ, Pujari SH, Tseng AS, Shipman J, Almader-Douglas D et al. Safety and efficacy of direct oral anticoagulants compared to Vitamin K antagonists postpercutaneous coronary interventions in patients with atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. J Arrhythm. 2020;36(2):271–279. https://doi.org/10.1002/joa3.12292.

16. Vrijens B, Heidbuchel H. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: considerations on once- vs. twice-daily regimens and their potential impact on medication adherence. Europace. 2015;17(4):514–523. https://doi.org/10.1093/europace/euu311.

17. Toorop MMA, van Rein N, Nierman MC, Vermaas HW, Huisman MV, van der Meer FJM et al. Inter- and intra-individual concentrations of direct oral anticoagulants: The KIDOAC study. J Thromb Haemost. 2022;20(1):92–103. https://doi.org/10.1111/jth.15563.

18. Reda S, Rudde E, Müller J, Hamedani NS, Oldenburg J, Pötzsch B, Rühl H. Variation in Plasma Levels of Apixaban and Rivaroxaban in Clinical Routine Treatment of Venous Thromboembolism. Life. 2022;12(5):705. https://doi.org/10.3390/life12050705.

19. Yin OQP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D et al. Linking Endogenous Factor Xa Activity, a Biologically Relevant Pharmacodynamic Marker, to Edoxaban Plasma Concentrations and Clinical Outcomes in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Circulation. 2018;138(18):1963–1973. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033933.

20. Potpara T, Markovic BG, Grygier M, Genovesi S, Tzikas A, Boveda S et al. Adherence to oral thromboprophylaxis in atrial fibrillation: an overview for clinicians. Europace. 2025;27(11):euaf250. https://doi.org/10.1093/europace/euaf250.

21. Quirós López R, Formiga Pérez F, Beyer-Westendorf J. Adherence and persistence with direct oral anticoagulants by dose regimen: A systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2025;91(4):1096–1113. https://doi.org/10.1002/bcp.70003.

22. Hwang HJ, Sohn IS, Jin ES, Bae YJ. Adherence and clinical outcomes for twice-daily versus once-daily dosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: Is dosing frequency important? PLoS ONE. 2023;18(3):e0283478. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0283478.

23. Ozaki AF, Choi AS, Le QT, Ko DT, Han JK, Park SS, Jackevicius CA. Real-World Adherence and Persistence to Direct Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2020;13(3):e005969. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.119.005969.

24. Sabaté M, Vidal X, Ballarin E, Rottenkolber M, Schmiedl S, Grave B et al. Adherence to Direct Oral Anticoagulants in Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation: A Cross-National Comparison in Six European Countries (2008–2015). Front Pharmacol. 2021;12:682890. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.682890.

25. Kotnis-Gąska A, Trawińska A, Broniatowska E, Konieczyńska M, Undas A, Wypasek E. Measurement of plasma direct oral anticoagulants concentrations in real-world clinical and laboratory settings on a 24/7 basis: a 10- year experience. J Thromb Thrombolysis. 2025. https://doi.org/10.1007/s11239-025-03159-2.

26. Певзнер ДВ, Кострица НС, Галаева ЛМ, Меркулова ИА, Дорогун ОБ, Красноперова ЕВ, Комаров АЛ. Факторы, определяющие приверженность к антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5418. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5418.

27. Glowacki N, Guzman I, Mills JR, Parks A, Ateya M, Dai F et al. Impact of Social Determinants of Health on Primary Adherence of Oral Anticoagulants Among Patients with Newly Diagnosed Atrial Fibrillation. Cardiol Ther. 2025;14(1):53–69. https://doi.org/10.1007/s40119-024-00395-0.

28. Mainbourg S, Cucherat M, Provencher S, Bertoletti L, Nony P, Gueyffier F. Twice- or Once-Daily Dosing of Direct Oral Anticoagulants, a systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2021;197:24–32. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.10.011.

29. Clemens A, Noack H, Brueckmann M, Lip GY. Twice- or once-daily dosing of novel oral anticoagulants for stroke prevention: a fixed-effects metaanalysis with predefined heterogeneity quality criteria. PLoS ONE. 2014;9(6):e99276. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099276.

30. Zhang J, Wang X, Liu X, Larsen TB, Witt DM, Ye Z et al. Comparative effectiveness and safety of direct acting oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation for stroke prevention: a systematic review and metaanalysis. Eur J Epidemiol. 2021;(8):793–812. https://doi.org/10.1007/s10654-021-00751-7.

31. Ido T, Sasaki S, Sotomi Y, Hirata A, Makino N, Hayashi T et al. Twice- or once-daily dosing of direct oral anticoagulants and gastrointestinal bleeding in patient with atrial fibrillation. Am Heart J Plus. 2022;22:100203. https://doi.org/10.1016/j.ahjo.2022.100203.

32. Polymeris AA, Zietz A, Schaub F, Meya L, Traenka C, Thilemann S et al. Once versus twice daily direct oral anticoagulants in patients with recent stroke and atrial fibrillation. Eur Stroke J. 2022;7(3):221–229. https://doi.org/10.1177/23969873221099477.

33. Lee KH, Chen YF, Yeh WY, Yeh JT, Yang TH, Chou CY et al. Optimal stroke preventive strategy for patients aged 80 years or older with atrial fibrillation: a systematic review with traditional and network meta-analysis. Age Ageing. 2022;51(12):afac292. https://doi.org/10.1093/ageing/afac292.

34. Ray WA, Chung CP, Stein CM, Smalley W, Zimmerman E, Dupont WD et al. Association of Rivaroxaban vs Apixaban With Major Ischemic or Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation. JAMA. 2021;326(23):2395–2404. https://doi.org/10.1001/jama.2021.21222.

35. Голицын СП, Голухова ЕЗ, Михайлов ЕН, Ревишвили АШ, Аракелян МГ, Васильева ЕЮ и др. Фибрилляция и трепетание предсердий: клинические рекомендации. М.; 2025. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/382_2.

36. Апханова ТВ, Ахметзянов РВ, Ахтямов ИФ, Баринов ВЕ, Бахметьев АС, Белов МВ и др. Тромбоз глубоких вен конечностей: клинические рекомендации. М.; 2025. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/960_1.