Возможности таргетной терапии пробиотиком, содержащим L. reuteri, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста

При мультифакториальной патологии, к которой относятся хронические неинфекционные заболевания, этиологический фактор, запустив целый каскад патологических изменений, теряет свою значимость. В этом случае мишенями таргетной терапии, влияющей на течение основного заболевания, могут быть ключевые звенья патогенеза, изменения различных структур организма человека – от молекулярных до органных – и непосредственно сами микроорганизмы. К таким ключевым звеньям патогенеза неинфекционных и инфекционных заболеваний относится нарушение проницаемости кишечного барьера с активацией врожденного и адаптивного иммунитета, негативными сдвигами в составе кишечной микробиоты и появлением признаков локального и системного воспаления. Обзор посвящен анализу возможностей применения пробиотических препаратов, в частности имеющих в своем составе Limosilactobacillus reuteri. Поиск литературы проводился в базах данных PubMed/MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane Library и eLIBRARY.RU. В итоге для анализа были отобраны 49 литературных источников. Проанализированы и подробно описаны терапевтическая эффективность и потенциальные механизмы действия штаммов L. reuteri при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Принимая во внимание их эффективность в поддержании функциональной активности кишечного барьера и восстановлении его в случае повреждения, а также противовоспалительное и антибактериальное действие и участие в модуляции реакций врожденного и адаптивного иммунитета, пробиотические препараты, содержащие L. reuteri, можно рассматривать как мультитаргетную терапию, направленную на профилактику и лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта. В статье изучена терапевтическая эффективность пробиотика, содержащего штамм L. reuteri LR92. Данный пробиотик зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения колик и других функциональных нарушений гастроэнтерологического профиля у детей. Кроме того, препарат показал эффективность в профилактике подобных нарушений у детей с пищевой аллергией и атопическим дерматитом. Выявлено, что его применение способствовало улучшению консистенции стула, регулярности дефекаций и качества жизни (FLIP) у детей c атопическим дерматитом.

1. Герк ИА. История таргетной терапии. Практическая онкология. 2023;24(2):119–144. https://doi.org/10.31917/2402119.

2. Valent P, Groner B, Schumacher U, Superti-Furga G, Busslinger M, Kralovics R et al. Paul Ehrlich (1854–1915) and his contributions to the foundation and birth of translational medicine. J Innate Immun. 2016;8(2):111–120. https://doi.org/10.1159/000443526.

3. Хавкин АИ, Ситкин СИ. Влияние таргетных пробиотиков на ось «микробиота – кишечник – иммунная система». Вопросы практической педиатрии. 2023;18(6):107–118. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2023-6-107-118.

4. Odenwald MA, Turner JR. The intestinal epithelial barrier: a therapeutic target? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(1):9–21. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2016.169.

5. Li XY, He C, Zhu Y, Lu NH. Role of gut microbiota on intestinal barrier function in acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2020;26(18):2187–2193. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i18.2187.

6. Симаненков ВИ, Маев ИВ, Ткачева ОН, Алексеенко СА, Андреев ДН, Бордин ДС и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2758.

7. Mu QH, Kirby J, Reilly CM, Luo XM. Leaky Gut As a Danger Signal for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2017;8:598. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00598.

8. Liu Q, Yu Z, Tian F, Zhao J, Zhang H, Zhai Q, Chen W. Surface components and metabolites of probiotics for regulation of intestinal epithelial barrier. Microbial Cell Factories. 2020;19(1):23. https://doi.org/10.1186/s12934-020-1289-4.

9. Binienda A, Twardowska A, Makaro A, Salaga M. Dietary Carbohydrates and Lipids in the Pathogenesis of Leaky Gut Syndrome: An Overview. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8368. https://doi.org/10.3390/ijms21218368.

10. Zheng Y, Zhang Z, Tang P, Wu Y, Zhang A, Li D et al. Probiotics fortify intestinal barrier function: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Front Immunol. 2023;14:1143548. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1143548.

11. Skórka A, Pieścik-Lech M, Kołodziej M, Szajewska H. To add or not to add probiotics to infant formulae? An updated systematic review. Benef Microbes. 2017;8(5):717–725. https://doi.org/10.3920/BM2016.0233.

12. Николаева СВ, Каннер ЕВ, Шушакова ЕК, Плоскирева АА. Один штамм L. reuteri – множество возможностей. Актуальные вопросы применения в педиатрии. РМЖ. Мать и дитя. 2022;5(1):72–77. https://doi.org/10.32364/2618-8430-2022-5-1-72-77.

13. Olivera G, Gonzáles-Molero I. An update on probiotics, prebiotics and symbiotics in clinical nutrition. Endocrinol Nutr. 2016;63(9):482–494. https://doi.org/10.1016/j.endonu.2016.07.006.

14. Ивашкин ВТ, Горелов АВ, Абдулганиева ДИ, Алексеева ОП, Алексеенко СА, Барановский АЮ и др. Методические рекомендации Научного общества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, метабиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у взрослых и детей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(4):113–136. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-117-312.

15. Giraffa G, Chanishvili N, Widyastuti Y. Importance of lactobacilli in food and feed biotechnology. Res. Microbiol. 2010;161(6):480–487. https://doi.org/10.1016/j.resmic.2010.03.001.

16. Rattanaprasert M, van Pijkeren JP, Ramer-Tait AE, Quintero M, Kok CR, Walter J, Hutkins RW. Genes Involved in Galactooligosaccharide Metabolism in Lactobacillus reuteri and Their Ecological Role in the Gastrointestinal Tract. Appl Environ Microbiol. 2019;85(22):e01788-19. https://doi.org/10.1128/AEM.01788-19.

17. Peng Y, Ma Y, Luo Z, Jiang Y, Xu Z, Yu R. Lactobacillus reuteri in digestive system diseases: focus on clinical trials and mechanisms. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1254198. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1254198.

18. Захарова ИН, Бережная ИВ, Кучина АЕ, Дедикова ОВ. Пробиотик Lactobacillus reuteri DSM 17938: что известно о нем сегодня? Медицинский совет. 2019;(17):236–242. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-17-236-242.

19. Liu HY, Giraud A, Seignez C, Ahl D, Guo F, Sedin F et al. Distinct B cell subsets in Peyer’s patches convey probiotic effects by limosi Lactobacillus reuteri. Microbiome. 2021;9(1):198. https://doi.org/10.1186/s40168-021-01128-4.

20. Spinler JK, Sontakke A, Hollister EB, Venable SF, Oh PL, Balderas MA et al. From prediction to function using evolutionary genomics: human-specific ecotypes of Lactobacillus reuteri have diverse probiotic functions. Genome Biol Evol. 2014;6(7):1772–1789. https://doi.org/10.1093/gbe/evu137.

21. Ganesh BP, Hall A, Ayyaswamy S, Nelson JW, Fultz R, Major A et al. Diacylglycerol kinase synthesized by commensal Lactobacillus reuteri diminishes protein kinase C phosphorylation and histamine-mediated signaling in the mammalian intestinal epithelium. Mucosal Immunol. 2018;11(2):380–393. https://doi.org/10.1038/mi.2017.58.

22. Thomas CM, Saulnier DM, Spinler JK, Hemarajata P, Gao C, Jones SE et al. FolC2-mediated folate metabolism contributes to suppression of inflammation by probiotic Lactobacillus reuteri. Microbiologyopen. 2016;5(5):802–818. https://doi.org/10.1002/mbo3.371.

23. Zelante T, Iannitti RG, Cunha C, De Luca A, Giovannini G, Pieraccini G et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity. 2013;39(2):372–385. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.08.003.

24. Yang J, Wang C, Liu L, Zhang M. Lactobacillus reuteri KT260178 Supplementation Reduced Morbidity of Piglets Through Its Targeted Colonization, Improvement of Cecal Microbiota Profile, and Immune Functions. Probiotics Antimicrob Proteins. 2020;12(1):194–203. https://doi.org/10.1007/s12602-019-9514-3.

25. Wu H, Xie S, Miao J, Li Y, Wang Z, Wang M, Yu Q. Lactobacillus reuteri maintains intestinal epithelial regeneration and repairs damaged intestinal mucosa. Gut Microbes. 2020;11(4):997–1014. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1734423.

26. Xie S, Zhao S, Jiang L, Lu L, Yang Q, Yu Q. Lactobacillus reuteri Stimulates Intestinal Epithelial Proliferation and Induces Differentiation into Goblet Cells in Young Chickens. J Agric Food Chem. 2019;67(49):13758–13766. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b06256.

27. Wang Q, Sun Q, Wang J, Qiu X, Qi R, Huang J. Identification of differentially expressed miRNAs after Lactobacillus reuteri treatment in the ileum mucosa of piglets. Genes Genomics. 2020;42(11):1327–1338. https://doi.org/10.1007/s13258-020-00998-6.

28. Mu Q, Tavella VJ, Luo XM. Role of Lactobacillus reuteri in Human Health and Diseases. Front Microbiol. 2018;9:757. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00757.

29. Yu Z, Chen J, Liu Y, Meng Q, Liu H, Yao Q et al. The role of potential probiotic strains Lactobacillus reuteri in various intestinal diseases: New roles for an old player. Front Microbiol. 2023;14:1095555. https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1095555.

30. Jang HM, Jang SE, Han MJ, Kim DH. Anxiolytic-like effect of Bifidobacterium adolescentis IM38 in mice with or without immobilisation stress. Benef Microbes. 2018;9(1):123–132. https://doi.org/10.3920/BM2016.0226.

31. Jang HM, Lee KE, Kim DH. The Preventive and Curative Effects of Lactobacillus reuteri NK33 and Bifidobacterium adolescentis NK98 on Immobilization Stress-Induced Anxiety/Depression and Colitis in Mice. Nutrients. 2019;11(4):819. https://doi.org/10.3390/nu11040819.

32. Gancarčíková S, Nemcová R, Popper M, Hrčková G, Sciranková Ľ, Maďar M et al. The Influence of Feed-Supplementation with Probiotic Strain Lactobacillus reuteri CCM 8617 and Alginite on Intestinal Microenvironment of SPF Mice Infected with Salmonella Typhimurium CCM 7205. Probiotics Antimicrob Proteins. 2019;11(2):493–508. https://doi.org/10.1007/s12602-018-9413-z.

33. Hojsak I. Probiotics in Functional Gastrointestinal Disorders. Adv Exp Med Biol. 2019;1125:121–137. https://doi.org/10.1007/5584_2018_321.

34. Pärtty A, Rautava S, Kalliomäki M. Probiotics on Pediatric Functional Gastrointestinal Disorders. Nutrients. 2018;10(12):1836. https://doi.org/10.3390/nu10121836.

35. Roos S, Dicksved J, Tarasco V, Locatelli E, Ricceri F, Grandin U, Savino F. 454 pyrosequencing analysis on faecal samples from a randomized DBPC trial of colicky infants treated with Lactobacillus reuteri DSM 17938. PLoS ONE. 2013;8(2):e56710. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056710.

36. Gerasimov S, Gantzel J, Dementieva N, Schevchenko O, Tsitsura O, Guta N et al. Role of Lactobacillus rhamnosus (FloraActive™) 19070-2 and Lactobacillus reuteri (FloraActive™) 12246 in Infant Colic: A Randomized Dietary Study. Nutrients. 2018;10(12):1975. https://doi.org/10.3390/nu10121975.

37. Pourmirzaiee MA, Famouri F, Moazeni W, Hassanzadeh A, Hajihashemi M. The efficacy of the prenatal administration of Lactobacillus reuteri LR92 DSM 26866 on the prevention of infantile colic: a randomized control trial. Eur J Pediatr. 2020;179(10):1619–1626. https://doi.org/10.1007/s00431-020-03641-4.

38. Reuter G. The Lactobacillus and Bifidobacterium Microflora of the Human Intestine: Composition and Succession. Curr Issues Intest Microbiol. 2001;2(2):43–53. Available at: https://www.caister.com/backlist/ciim/v/v2/04.pdf.

39. Jacobsen CN, Rosenfeldt Nielsen V, Hayford AE, Møller PL, Michaelsen KF, Paerregaard A et al. Screening of probiotic activities of forty-seven strains of Lactobacillus spp. by in vitro techniques and evaluation of the colonization ability of five selected strains in humans. Appl Environ Microbiol. 1999;65(11):4949–4956. https://doi.org/10.1128/AEM.65.11.4949-4956.1999.

40. Casas IA, Dobrogosz WJ. Validation of the Probiotic Concept: Lactobacillus reuteri Confers Broad-spectrum Protection against Disease in Humans and Animals. Microb Ecol Health Dis. 2000;12(4):247–285. https://doi.org/10.1080/08910600050216246-1.

41. Axelsson L, Chung TC, Dobrogosz W, Lindgren SE. Production of a broad spectrum antimicrobial substance by Lactobacillus reuteri. Microb Ecol Health Dis. 1989;2:131–136. https://doi.org/10.3109/08910608909140210.

42. Gänzle MG. Reutericyclin: biological activity, mode of action, and potential applications. Appl Microbiol Biotechnol. 2004;64(3):326–332. https://doi.org/10.1007/s00253-003-1536-8.

43. Новикова ВП, Магамедова ДМ. Пробиотические свойства штаммов Lactobacillus reuteri (L. reuteri). Children’s Medicine of the North-West. 2023;11(3):36–53. https://doi.org/10.56871/CmN-W.2023.75.34.002.

44. Новикова ВП, Магамедова ДМ, Блинов АЕ, Варламова ОН. Клиническое течение младенческих колик на фоне лечения моно- и мультипробиотиками. Медицинский cовет. 2024;18(1):190–196. https://doi.org/10.21518/ms2024-038.

45. Sung V, D’Amico F, Cabana MD, Chau K, Koren G, Savino F et al. Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis. Pediatrics. 2018;141(1):e20171811. https://doi.org/10.1542/peds.2017-1811.