Дисбиоз ротовой полости и метаболомные нарушения при сахарном диабете 2-го типа

Введение. Сахарный диабет 2-го типа (СД2) – это хроническое эндокринное заболевание, характеризующееся метаболическими нарушениями, этиология и патогенез которого до сих пор окончательно не изучены. Недавние научные работы демонстрируют прочную связь между микробиомом полости рта и СД2. Оральный микробиом (ОМ), с его обширным видовым составом и метаболическим профилем, играет роль в возникновении и прогрессировании не только локальных заболеваний рта, но и системных метаболических патологий, включая сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, СД2 и сопутствующие состояния.

Цель. Проанализировать вклад ОМ, ее метаболитов и генетических факторов хозяина в формирование СД2.

Материалы и методы. Выполнен систематический обзор статей и оригинальных исследований из баз PubMed, MEDLINE и eLIBRARY за период 2005–2024 гг. В критерии включения вошли полнотекстовые рецензируемые публикации на русском и английском языках, содержащие данные о микробном составе ротовой полости при СД2, метаболоме микробов и геномных вариациях хозяина. Исключались тезисы конференций и материалы, не связанные с темой ОМ при СД2. Поиск проводился по комбинациям ключевых слов: сахарный диабет 2-го типа, оральная микробиота, метагеномные/метаболомные сдвиги, прогностические биомаркеры. Первичный поиск выявил 460 источников. После исключения дубликатов, применения фильтров и оценки релевантности осталось 68 источников для глубокого анализа (5 – для введения, 63 – для обсуждения).

Заключение. Обзорные данные создают основу для инновационных диагностических и терапевтических стратегий в первичной и вторичной профилактике осложнений СД2. Метаболомно-метагеномные подходы устанавливают корреляции ОМ с дебютом СД2, позволяют прогнозировать риски и разрабатывать инструменты ранней интервенции, что критично для профилактики осложнений.

1. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Сухарева ОЮ, Мокрышева НГ, Андреева ЕН, Безлепкина ОБ и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2025;28(5S):1–175 . https://doi.org/10.14341/DM20255S.

2. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Викулова ОК, Железнякова АВ, Исаков МА, Кутакова ДВ, Мокрышева НГ. Эпидемиология и ключевые клинико-терапевтические показатели сахарного диабета в Российской Федерации в разрезе стратегических целей Всемирной организации здравоохране ния. Сахарный диабет. 2025;28(1):4–17. https://doi.org/10.14341/DM13292.

3. Демидова ТЮ, Лобанова КГ, Ойноткинова ОШ. Кишечная микробиота как фактор риска развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Терапевтический архив. 2020;92(10):97–104. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.10.000778.

4. Koren O, Spor A, Felin J, Fаk F, Stombaugh J, Tremaroli V et al. Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(l):4592–4598. https://doi.org/10.1073/pnas.1011383107.

5. Genco RJ, Grossi SG, Ho A, Nishimura F, Murayama Y. A proposed model linking inflammation to obesity, diabetes, and periodontal infections. J Periodontol. 2005;76(11):2075–2084. https://doi.org/10.1902/jop.2005.76.11-S.2075.

6. Janem WF, Scannapieco FA, Sabharwal A, Tsompana M, Berman HA, Haase EM et al. Salivary inflammatory markers and microbiome in normoglycemic lean and obese children compared to obese children with type 2 diabetes. PLoS ONE. 2017;12(3):e0172647. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172647.

7. Deo PN, Deshmukh R. Oral microbiome: Unveiling the fundamentals. J Oral Maxillofac Pathol. 2019;23(1):122–128. https://doi.org/10.4103/jomfp.JOMFP_304_18.

8. Samaranayake L, Matsubara VH. Normal oral flora and the oral ecosystem. Dent Clin North Am. 2017;61(2):199–215. https://doi.org/10.1016/j.cden.2016.11.002.

9. Wade WG. The oral microbiome in health and disease. Pharmacol Res. 2013;69(1):137–143. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2012.11.006.

10. Xiao J, Fiscella KA, Gill SR. Oral microbiome: Possible harbinger for children’s health. Int J Oral Sci. 2020;12(1):12. https://doi.org/10.1038/s41368-020-0082-x.

11. Wu J, Peters BA, Dominianni C, Zhang Y, Pei Z, Yang L et al. Cigarette smoking and the oral microbiome in a large study of American adults. ISME J. 2016;10(10):2435–2446. https://doi.org/10.1038/ismej.2016.37.

12. Valles-Colomer M, Blanco-Miguez A, Manghi P, Asnicar F, Dubois L, Golzato D et al. The person-to-person transmission landscape of the gut and oral microbiomes. Nature. 2023;614(7946):125–135. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05620-1.

13. Laouali N, El Fatouhi D, Aguayo G, Balkau B, Boutron-Ruault MC, Bonnet F et al. Type 2 diabetes and its characteristics are associated with poor oral health: findings from 60,590 senior women from the E3N study. BMC Oral Health. 2021;21(1):315. https://doi.org/10.1186/s12903-021-01679-w.

14. Al-Janabi AAHS. A Positive or Negative Connection of Diabetes Mellitus to the Oral Microbiota. Eurasian J Med. 2023;55(1):83–89. https://doi.org/10.5152/eurasianjmed.2023.21164.

15. Martorano-Fernandes L, Dornelas-Figueira LM, Marcello-Machado RM, Silva RB, Magno MB, Maia LC, Cury AADB. Oral candidiasis and denture stomatitis in diabetic patients: Systematic review and meta-analysis. Braz Oral Res. 2020;34:e113. https://doi.org/10.1590/1807-3107bor-2020.vol34.0113.

16. Сенина ВО, Усманова ИН, Лакман ИА, Герасимова ЛП, Туйгунов ММ, Ишмухаметова АН и др. Взаимосвязь метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа с патологией пародонта (систематический обзор). Пародонтология. 2024;29(2):135–149. https://doi.org/10.33925/1683-3759-2024-896.

17. Султаншина АР, Кабирова МФ, Баширова ТВ, Тухватуллина ДН, Васильева ГС. Характеристика микробиома слизистой оболочки рта у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Институт стоматологии. 2022;4(97):72–73. Режим доступа: https://instom.spb.ru/catalog/article/18560/?view=pdf.

18. Willis JR, Gabaldоn T. The human oral microbiome in health and disease: from sequences to ecosystems. Microorganisms. 2020;8(2):308. https://doi.org/10.3390/microorganisms8020308.

19. Verma D, Garg PK, Dubey AK. Insights into the human oral microbiome. Arch Microbiol. 2018;200(4):525–540. https://doi.org/10.1007/s00203-018-1505-3.

20. Царев ВН, Николаева ЕН, Ипполитов ЕВ. Пародонтопатогенные бактерии – основной фактор возникновения и развития пародонтита. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2017;94(5):101–112. https://doi.org/10.36233/0372-9311-2017-5-101-112.

21. Howard KC, Gonzalez OA, Garneau-Tsodikova S. Porphyromonas gingivalis: where do we stand in our battle against this oral pathogen? RSC Med Chem. 2021;12(5):666–704. https://doi.org/10.1039/d0md00424c.

22. Gonzalez-Moles MA, Ramos-Garcia P. State of evidence on oral health problems in diabetic patients: a critical review of the literature. J Clin Med. 2021;10(22):5383. https://doi.org/10.3390/jcm10225383.

23. Takahashi N. Oral microbiome metabolism: from “who are they?” to “what are they doing?”. J Dent Res. 2015;94(12):1628–1637. https://doi.org/10.1177/0022034515606045.

24. Barnes VM, Kennedy AD, Panagakos F, Devizio W, Trivedi HM, Jonsson T et al. Global metabolomic analysis of human saliva and plasma from healthy and diabetic subjects, with and without periodontal disease. PLoS ONE. 2014;9(8):e105181. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105181.

25. Baima G, Iaderosa G, Citterio F, Grossi S, Romano F, Berta GN et al. Salivary metabolomics for the diagnosis of periodontal diseases: a systematic review with methodological quality assessment. Metabolomics. 2021;17(1):1. https://doi.org/10.1007/s11306-020-01754-3.

26. Kuboniwa M, Sakanaka A, Hashino E, Bamba T, Fukusaki E, Amano A. Prediction of periodontal inflammation via metabolic profiling of saliva. J Dent Res. 2016;95(12):1381–1386. https://doi.org/10.1177/0022034516661142.

27. Царева ТВ, Янушевич ОО, Царев ВН, Балмасова ИП. Бактерии рода Filifactor у больных пародонтитом и сахарным диабетом по данным метагеномного анализа микробиома пародонта. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2023;100(6):485–494. https://doi.org/10.36233/0372-9311-428.

28. Seyama M, Yoshida K, Yoshida K, Fujiwara N, Ono K, Eguchi T et al. Outer membrane vesicles of Porphyromonas gingivalis attenuate insulin sensitivity by delivering gingipains to the liver. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(6):165731. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165731.

29. Bergman BC, Brozinic JT, Strauss A, Bacon S, Kerege A, Bui HH et al. Serum sphingolipids: relationships to insulin sensitivity and changes with exercise in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;309(4):398–408. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00134.2015.

30. Балмасова ИП, Царев ВН, Унаньян КГ, Ипполитов ЕВ, Царёва ТВ, Харах ЯН и др. Диагностическое значение биомаркеров микробиома пародонта у пациентов с ассоциацией хронического пародонтита и сахарного диабета типа 2. Клиническая лабораторная диагностика. 2021;66(11):678–683. https://doi.org/10.51620/0869-2084-2021-66-11-678-683.

31. Li L, Michel R, Cohen J, Decarlo A, Kozarov E. Intracellular survival and vascular cell-to-cell transmission of Porphyromonas gingivalis. BMC Microbiol. 2008;8:26. https://doi.org/10.1186/1471-2180-8-26.

32. Smiga M, Smalley JW, Slezak P, Brown JL, Sieminska K, Jenkins RE et al. Glycation of host proteins increases pathogenic potential of Porphyromonas gingivalis. Int J Mol Sci. 2021;22(21):12084. https://doi.org/10.3390/ijms222112084.

33. Li Y, Qian F, Cheng X, Wang D, Wang Y, Pan Y et al. Dysbiosis of Oral Microbiota and Metabolite Profiles Associated with Type 2 Diabetes Mellitus. Microbiol Spectr. 2023;11(1):e0379622. https://doi.org/10.1128/spectrum.03796-22.

34. Almeida-Santos A, Martins-Mendes D, Gaya-Vidal M, Perez-Pardal L, Beja-Pereira A. Characterization of the oral microbiome of medicated type-2 diabetes patients. Front Microbiol. 2021;12:610370. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.610370.

35. Tam J, Hoffmann T, Fischer S, Bornstein S, Grabler J, Noack B. Obesity alters composition and diversity of the oral microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus independently of glycemic control. PLoS ONE. 2018;13(10):e0204724. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0204724.

36. Исаева РА, Алиметова ЗР, Исаева ГШ. Дисбиоз кишечной микробиоты и сахарный диабет 2-го типа, современные стратегии коррекции. Consilium Medicum. 2024;26(4):257–262. https://doi.org/10.26442/20751753.2024.4.202736.

37. Maki KA, Kazmi N, Barb JJ, Ames N. The oral and gut bacterial microbiomes: similarities, differences, and connections. Biol Res Nurs. 2021;23(1):7–20. https://doi.org/10.1177/1099800420941606.

38. Tierney BT, Yang Z, Luber JM, Beaudin M, Wibowo MC, Baek C et al. The landscape of genetic content in the gut and oral human microbiome. Cell Host Microbe. 2019;26(2):283–295.e8. https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.07.008.

39. Chen B, Wang Z, Wang J, Su X, Yang J, Zhang Q et al. The oral microbiome profile and biomarker in Chinese type 2 diabetes mellitus patients. Endocrine. 2020;68(3):564–572. https://doi.org/10.1007/s12020-020-02269-6.

40. Ford RC, Beis K. Learning the ABCs one at a time: structure and mechanism of ABC transporters. Biochem Soc Trans. 2019;47(1):23–36. https://doi.org/10.1042/BST20180147.

41. Gao L, Ma Y, Li X, Zhang L, Zhang C, Chen Q et al. Research on the roles of genes coding ATP-binding cassette transporters in Porphyromonas gingivalis pathogenicity. J Cell Biochem. 2020;121(1):93–102. https://doi.org/10.1002/jcb.28887.

42. Jung YJ, Miller DP, Perpich JD, Fitzsimonds ZR, Shen D, Ohshima J et al. Porphyromonas gingivalis tyrosine phosphatase php1promotes community development and pathogenicity. mBio 2019;10:e02004–19. https://doi.org/10.1128/mBio.02004-19.

43. Nguyen-Hieu T, Khelaifia S, Aboudharam G, Drancourt M. Methanogenic archaea in subgingival sites: a review. APMIS. 2013;121(6):467–477. https://doi.org/10.1111/apm.12015.

44. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. 2005;308(5728):1635–1638. https://doi.org/10.1126/science.1110591.

45. Kim HY, Song MK, Gho YS, Kim HH, Choi BK. Extracellular vesicles derived from the periodontal pathogen Filifactor alocis induce systemic bone loss through Toll-like receptor 2. J Extracell Vesicles. 2021;10(12):e12157. https://doi.org/10.1002/jev2.12157.

46. Uematsu H, Sato N, Hossain MZ, Ikeda T, Hoshino E. Degradation of arginine and other amino acids by butyrate-producing asaccharolytic anaerobic Gram-positive rods in periodontal pockets. Arch Oral Biol. 2003;48(6):423–429. https://doi.org/10.1016/s0003-9969(03)00031-1.

47. Cueno ME, Ochiai K. Gingival periodontal disease (PD) level-butyric acid affects the systemic blood and brain organ:Insights into the systemic inflammation of periodontal disease. Front Immunol. 2018;9:1158. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01158.

48. Li Y, He J, He Z, Zhou Y, Yuan M, Xu X et al. Phylogenetic and functional gene structure shifts of the oral microbiomes in periodontitis patients. ISME J. 2014;8(9):1879–1891. https://doi.org/10.1038/ismej.2014.28.

49. Fang Y, Xu J, Li Z, Yangb Z, Xionga L, Jin Y et al. Design and synthesis of novel pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives as GPR119 agonist for treatment of type 2 diabetes. Bioorg Med Chem. 2018;26(14):4080–4087. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2018.06.035.

50. Lohinai Z, Keremi B, Szoko E, Tabi T, Szabo C, Tulassay Z et al. Bacterial lysine decarboxylase influences human dental biofilm lysine content, biofilm accumulation, and subclinical gingival inflammation. J Periodontol. 2012;83(8):1048–1056. https://doi.org/10.1902/jop.2011.110474.

51. Liu J, Li C, Chen W, He K, Ma H, Ma B et al. Relationship between serum asymmetric dimethylarginine level and microvascular complications in diabetes mellitus: a meta-analysis. Biomed Res Int. 2019;2019:2941861. https://doi.org/10.1155/2019/2941861.

52. Andrukhov O, Haririan H, Bertl K, Rausch WD, Bantleon H-P, Moritz A, Rausch-Fan X. Nitric oxide production, systemic inflammation and lipid metabolism in periodontitis patients: possible gender aspect. J Clin Periodontol. 2013;40(10):916–923. https://doi.org/10.1111/jcpe.12145.

53. Chen J, Liu F, Lee SA, Chen S, Zhou X, Ye P et al. Detection of IL-18 and IL-1b protein and mRNA in human oral epithelial cells induced by Campylobacter concisus strains. Biochem Biophys Res Commun. 2019;518(1):44–49. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.08.006.

54. Miljkovic-Selimovic B, Babic T, Kocic B, Aleksic E, Malesevic A, Tambur Z. Campylobacter concisus. J Infect Dev Ctries. 2021;15(9):1216–1221. https://doi.org/10.3855/jidc.14530.

55. Bahadoran Z, Mirmiran P, Ghasemi A. Role of Nitric Oxide in Insulin Secretion and Glucose Metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2020;31(2):118–130. https://doi.org/10.1016/j.tem.2019.10.001.

56. Khalifi S, Rahimipour A, Jeddi S, Ghanbari M, Kazerouni F, Ghasemi A. Dietary nitrate improves glucose tolerance and lipid profile in an animal model of hyperglycemia. Nitric Oxide. 2015;44:24–30. https://doi.org/10.1016/j.niox.2014.11.011.

57. Bahadoran Z, Norouzirad R, Mirmiran P, Gaeini Z, Jeddi S, Shokri M et al. Effect of inorganic nitrate on metabolic parameters in patients with type 2 diabetes: A 24-week randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Nitric Oxide. 2021;107:58–65. https://doi.org/10.1016/j.niox.2020.12.005.

58. Shaw L, Ribeiro ALR, Levine AP, Pontikos N, Balloux F, Segal AW et al. The Human Salivary Microbiome Is Shaped by Shared Environment Rather than Genetics: Evidence from a Large Family of Closely Related Individuals. mBio. 2017;8(5):e01237–17. https://doi.org/10.1128/mBio.01237-17.

59. Mukherjee C, Moyer CO, Steinkamp HM, Hashmi SB, Beall CJ, Guo X et al. Acquisition of oral microbiota is driven by environment, not host genetics. Microbiome. 2021;9(1):54. https://doi.org/10.1186/s40168-020-00986-8.

60. Acton RT, Dasanayake AP, Harrison RA, Li Y, Roseman JM, Go RC et al. Associations of MHC genes with levels of caries-inducing organisms and caries severity in African-American women. Hum Immunol. 1999;60(10):984–989. https://doi.org/10.1016/s0198-8859(99)00088-9.

61. Esberg A, Haworth S, Kuja-Halkola R, Magnusson PKE, Johansson I. Heritability of Oral Microbiota and Immune Responses to Oral Bacteria. Microorganisms. 2020;8(8):1126. https://doi.org/10.3390/microorganisms8081126.

62. Demmitt BA, Corley RP, Huibregtse BM, Keller MC, Hewitt JK, McQueen MB et al. Genetic influences on the human oral microbiome. BMC Genomics. 2017;18(1):659. https://doi.org/10.1186/s12864-017-4008-8.

63. Liu X, Tong X, Zhu J, Tian L, Jie Z, Zou Y et al. Metagenome-genome-wide association studies reveal human genetic impact on the oral microbiome. Cell Discov. 2021;7(1):117. https://doi.org/10.1038/s41421-021-00356-0.

64. Liu X, Tong X, Jie Z, Zhu J, Tian L, Sun Q et al. Sex differences in the oral microbiome, host traits, and their causal relationships. iScience. 2022;26(1):105839. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105839.

65. Blasco-Baque V, Garidou L, Pomie C, Escoula Q, Loubieres P, Le Gall-David S et al. Periodontitis induced by Porphyromonas gingivalis drives periodontal microbiota dysbiosis and insulin resistance via an impaired adaptive immune response. Gut. 2017;66(5):872–885. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309897.

66. Tian J, Liu C, Zheng X, Jia X, Peng X, Yang R et al. Porphyromonas gingivalis induces insulin resistance by increasing BCAA levels in mice. J Dent Res. 2020;99(7):839–846. https://doi.org/10.1177/0022034520911037.

67. Stankevic E, Kern T, Borisevich D, Poulsen CS, Madsen AL, Hansen TH et al. Genome-wide association study identifies host genetic variants influencing oral microbiota diversity and metabolic health. Sci Rep. 2024;14(1):14738. https://doi.org/10.1038/s41598-024-65538-8.

68. Unoki H, Takahashi A, Kawaguchi T, Hara K, Horikoshi M, Andersen G et al. SNPs in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in East Asian and European populations. Nat Genet. 2008;40(9):1098–1102. https://doi.org/10.1038/ng.208.

69. Clos-Garcia M, Ahluwalia TS, Winther SA, Henriksen P, Ali M, Fan Y et al. Multiomics signatures of type 1 diabetes with and without albuminuria. Front Endocrinol. 2022;13:1015557. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1015557.