Ассоциации rs35089892 гена CAMK2B с риском фибрилляции предсердий в исследовании «случай – контроль

Введение. Фибрилляция предсердий (ФП) – бремя старения, распространенное нарушение сердечного ритма у взрослых. Предикторы ФП до конца не изучены, а эпизод аритмии впервые диагностируют во время или после развития кардиоваскулярного осложнения, несмотря на совершенствование диагностических возможностей. Это подчеркивает актуальность поиска новых предикторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе генетических.

Цель. Оценить ассоциацию rs35089892 (CAMK2B) с развитием ФП у лиц в возрасте 45–69 лет на момент включения в исследование за 13-летний период наблюдения когорты.

Материалы и методы. Объект исследования – когорта жителей Новосибирска в рамках проекта HAPIEE (n = 9 360; базовое обследование проводилось в 2003–2005 гг.). Период наблюдения анализировали до 31.01.2018. Среди лиц с инцидентной ФП (n = 473) была сформирована группа «случай» (n = 65; 45% мужчин). Группа «контроль» (n = 65) включала лиц без нарушений ритма и была парно подобрана по полу и возрасту к группе «случай». ФП устанавливали по данным ЭКГ или на основании документированного события ФП. Генотипирование по rs35089892 (CAMK2B) проводили методом полимеразной цепной реакции. Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета SPSS.

Результаты. Носительство генотипа ТТ rs35089892 было обратно связано с риском развития ФП (p = 0,003); данная связь реализовывалась за счет вклада женщин (p = 0,027). В группе ФП выявлено накопление генотипа CT (49,2% против 35,4% в контрольной группе). Мужчины с генотипом СТ и ФП имели более высокие показатели систолического артериального давления и реже страдали сахарным диабетом по сравнению с контрольной группой. Риск развития ФП у носителей аллеля Т был снижен, не достигая статистической значимости, при этом связь меняла направление на положительную у носителей генотипа СТ (p = 0,063) по сравнению с гомозиготным СС или ТТ.

Заключение. Связь между ФП и геном CAMK2B не описана в литературе; полученные нами результаты свидетельствуют о потенциале дальнейшего изучения локуса rs35089892.

1. Бойцов СА, Болотова ЕВ, Самородская ИВ, Иноземцев ЕС. Взаимосвязь региональных уровней смертности от ишемической болезни сердца с социально-экономическими факторами в Российской Федерации. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2016;24(2):68–73. Режим доступа: https://elibrary.ru/vxprjt.

2. Бойцов СА, Самородская ИВ. Динамика сердечно-сосудистой смертности среди мужчин и женщин в субъектах Российской Федерации (2002–2011 гг.). Кардиология. 2014;54(4):4–9. Режим доступа: https://www.researchgate.net/publication/265213868_Dynamics_of_Cardiovascular_Mortality_Among_Men_and_Women_in_Subjects_of_Russian_Federation_2002_to_2011.

3. Мешков АН, Щербакова НВ. Молекулярно-генетическая диагностика предрасположенности к развитию ишемической болезни сердца: современное состояние проблемы. Consilium Medicum. 2016;18(12):22–26. Режим доступа: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/issue/view/4819.

4. Драпкина ОМ, Концевая АВ, Калинина АМ, Авдеев СН, Агальцов МВ, Александрова ЛМ и др. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(4):3235. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3235.

5. Никитин ЮП (ред.). Мониторирование сердечно­сосудистой заболевае­ мости, смертности и их факторов риска в разных регионах мира (про­ ект ВОЗ MONICA): в 2 т. Новосибирск: Гео; 2016. 699 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/xgnzhp; https://elibrary.ru/xghqdj.

6. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373–498. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612.

7. Kishore A, Vail A, Majid A, Dawson J, Lees KR, Tyrrell PJ, Smith CJ. Detection of atrial fibrillation after ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Stroke. 2014;45(2):520–526. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.003433.

8. Henriksson KM, Farahmand B, Åsberg S, Edvardsson N, Terént A. Comparison of cardiovascular risk factors and survival in patients with ischemic or hemorrhagic stroke. Int J Stroke. 2012;7(4):276–281. https://doi.org/10.1111/j.1747-4949.2011.00706.x.

9. Grond M, Jauss M, Hamann G, Stark E, Veltkamp R, Nabavi D et al. Improved detection of silent atrial fibrillation using 72-hour Holter ECG in patients with ischemic stroke: a prospective multicenter cohort study. Stroke. 2013;44(12):3357–3364. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.001884.

10. Yamauchi T. Neuronal Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II – discovery, progress in a quarter of a century, and perspective: implication for learning and memory. Biol Pharm Bull. 2013;28(8):1342–1354. https://doi.org/10.1248/bpb.28.1342.

11. Anderson ME. Calmodulin kinase signaling in heart: an intriguing candidate target for therapy of myocardial dysfunction and arrhythmias. Pharmacol Ther. 2005;106(1):39–55. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2004.11.002.

12. Zhang T, Kohlhaas M, Backs J, Mishra S, Phillips W, Dybkova N et al. CaMKIIδ Isoforms Differentially Affect Calcium Handling but Similarly Regulate HDAC/MEF2 Transcriptional Responses. J Biol Chem. 2007;282(48):35078–35087. https://doi.org/10.1074/jbc.M707083200.

13. Horii Y, Kuroda Y, Saito Y, Enomoto Y, Naruto T, Kurosawa K. A CAMK2B variant associated with tetralogy of Fallot, developmental delay, and growth retardation. Eur J Med Genet. 2023;66(10):104845. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2023.104845.

14. Singh P, Leddy JJ, Chatzis GJ, Salih M, Tuana BS. Alternative splicing generates a CaM kinase IIbeta isoform in myocardium that targets the sarcoplasmic reticulum through a putative alphaKAP and regulates GAPDH. Mol Cell Biochem. 2005;270(1-2):215–221. https://doi.org/10.1007/s11010-005-5234-y.

15. Бабенко ВН, Максимов ВН, Кулакова ЕВ, Сафронова НС, Воевода МИ, Рогаев ЕИ. Полногеномный анализ пулированных выборок ДНК когорт человека. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2014;18(4-2):847–855. Режим доступа: https://vavilovj-icg.ru/download/18-4-2/003_Babenko.pdf.

16. Иванова АА, Максимов ВН, Малютина CК, Новоселов ВП, Савченко СВ, Воевода МИ. Исследование ассоциации с внезапной сердечной смертью новых молекулярно-генетических маркеров, выявленных в собственном полногеномном ассоциативном исследовании. Сибирское медицинское обозрение. 2017;(2):29–34. https://doi.org/10.20333/2500136-2017-2-29-34.

17. Шапкина МЮ, Маздорова ЕВ, Авдеева ЕМ, Щербакова ЛВ, Рябиков АН, и др. Динамика частоты фибрилляции предсердий в российской популяционной выборке за 13 лет наблюдения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(8):3108. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3108.

18. Peasey A, Bobak M, Kubinova R, Malyutina S, Pajak A, Tamosiunas A et al. Determinants of cardiovascular diseas e s tudy. BMC Public Health. 2006;6:255. https://doi.org/10.1186/1471-2458-6-255.

19. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3104. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339.

20. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2020;41(2):255–323. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486.

21. Rehm J. Measuring quantity, frequency, and volume of drinking. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22(S2):4s–14s. https://doi.org/10.1097/00000374-199802001-00002.

22. McDonough PM, Yasui K, Betto R, Salviati G, Glembotski CC, Palade PT, Sabbadini RA. Control of cardiac Ca2+ levels. Inhibitory actions of sphingosine on Ca2+ transients and L-type Ca2+ channel conductance. Circ Res. 1994;75(6):981–989. https://doi.org/10.1161/01.res.75.6.981.

23. Franzini-Armstrong C, Protasi F. Ryanodine receptors of striated muscles: a complex channel capable of multiple interactions. Physiol Rev. 1997;77(3):699–729. https://doi.org/10.1152/physrev.1997.77.3.699.

24. Mackiewicz U, Lewartowski B. The effect of sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak on contractile activity of guinea pig heart myocytes depends in activity of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and Na+/Ca2+ exchanger. J Physiol Pharmacol. 2008;59(2):287–300. Available at: https://www.jpp.krakow.pl/journal/archive/06_08/pdf/287_06_08_article.pdf.

25. Lyon AR, Bannister ML, Collins T, Pearce E, Sepehripour AH, Dubb SS et al. SERCA2a gene transfer decreases sarcoplasmic reticulum calcium leak and reduces ventricular arrhythmias in a model of chronic heart failure. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4(3):362–372. https://doi.org/10.1161/ CIRCEP.110.961615.

26. Hu RM, Tan BH, Orland KM, Valdivia CR, Peterson A, Pu J, Makielski JC. Digenic inheritance novel mutations in SCN5a and SNTA1 increase late I contributing to LQT syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304(7):H994–H1001. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00705.2012.

27. Шульман ВА, Никулина СЮ, Аксютина НВ, Поплавская ЕЕ, Назаров БВ, Максимов ВН. Первое российское исследование ассоциации полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 с развитием изолированной фибрилляции предсердий. Российский кардиологический журнал. 2016;(10):28–31. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2016-10-28-31.

28. Кускаева АВ, Никулина СЮ, Чернова АА, Аксютина НВ, Кускаев АП, Черкашина ИИ. Роль полиморфизма A/C гена AGTR1 в развитии фибрилляции предсердий. Терапевтический архив. 2017;89(9):48–52. https://doi.org/10.17116/terarkh201789948-52.

29. Hou S, Lu Y, Huang D, Luo X, Yue D, Zhang J. Association of atrial fibrillation with gene polymorphisms of connexin 40 and angiotensin II receptor type 1 in Chongming adults of Shanghai. Int J Clin Exp Med. 2015;8(7):11803–11810. Available at: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4565404/.

30. Мешков АИ, Киселева АВ, Ершова АИ, Сотникова ЕА, Сметнев СА, Лимонова АС и др. Варианты генов ANGPTL3, ANGPTL4, APOA5, APOB, APOC2, APOC3, LDLR, PCSK9, LPL и риск ишемической болезни сердца. Российский кардиологический журнал. 2022;27(10):5232. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5232.