ФРФ-23, микроРНК и прием фосфат-биндеров: есть ли взаимосвязь?

Введение. Гиперфосфатемия значимо повышает риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также риск смертности. Известны плейотропные эффекты фосфат-биндеров, в частности севеламера карбоната: помимо снижения содержания фосфатов в сыворотке крови, также улучшение эндотелиальной функции, снижение уровня ФРФ-23. Описаны изменения экспрессии микроРНК при многих заболеваниях. Однако крайне мало исследований микроРНК в популяции пациентов на диализе, оценки влияния терапии, в т. ч. направленной на коррекцию гиперфосфатемии, на микроРНК.

Цель. Определить статистически значимые ассоциации между микроРНК-21, микроРНК126, микроРНК-210 и показателями кальций-фосфорного обмена, ФРФ-23 и параметрами ремоделирования сердца, оценить влияние фосфат-связывающей терапии на данные параметры.

Материалы и методы. В исследование было включено 75 пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 5Д, на заместительной почечной терапии гемодиализом – 53 пациента и перитонеальным диализом – 22 пациента. Всем пациентам проводилось определение стандартных лабораторных параметров, ФРФ-23, уровня экспрессии микроРНК-21, микроРНК-126 и микроРНК-210. Отдельно была выделена группа пациентов, получавших лечение фосфат-связывающими препаратами > 1 мес.: 43 пациента.

Результаты. В группе пациентов, получавших севеламера карбонат, отмечалось снижение выраженности и частоты встречаемости гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), более низкий уровень ФРФ-23 (12,4 ± 5,9), в отличие от группы, получавшей другие фосфат-связывающие препараты (23 ± 7,3; p = 0,003); в группе севеламера карбоната отмечался и более низкий уровень паратгормона (ПТГ) (110 ± 27 нг/мл; в группе, не получавшей препарат, ПТГ соответствовал 340 ± 15; p = 0,01. При применении фосфат-связывающих препаратов в течение 12 мес. наблюдалось достоверное увеличение экспрессии проангиогенной микроРНК-126 (p = 0,002).

Выводы. Применение фосфат-связывающих препаратов, в частности севеламера карбоната, ассоциировано с более низкими уровнями фосфора крови, ФРФ-23, ПТГ и более высоким уровнем экспрессии микроРНК-126.

1. Brancaccio D, Cozzolino M. CKD-MBD: an endless story. J Nephrol. 2011;24(18):42–48. https://doi.org/10.5301/JN.2011.8310.

2. Есаян АМ, Ринд АР. Решение кардиоваскулярных проблем у пациентов на диализе – акцент на коррекцию гиперфосфатемии. Медицинский совет. 2020;(14):64–69. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-14-64-69.

3. Ramalho J, Petrillo EM, Takeichi APM, Moyses RMA, Titan SM. Calcitriol and FGF-23, but neither PTH nor sclerostin, are associated with calciuria in CKD. Int Urol Nephrol. 2019;51(10):1823–1829. https://doi.org/10.1007/s11255-019-02215-0.

4. Ринд АР, Есаян АМ, Зарайский МИ. Микро-РНК и показатели минерального обмена у диализных пациентов. Клиническая нефрология. 2022(1):22–26. https://doi.org/10.18565/nephrology.2022.1.22-26.

5. Есаян АМ, Нимгирова АН, Каюков ИГ, Яковенко АА. Роль фактора роста фибробластов 23-го типа в развитии кардиоваскулярных осложнений и нарушений кальций-фосфорного обмена у пациентов с хронической болезнью почек. Ученые записки Первого Санкт-­Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. 2015;22(1):38–42. https://doi.org/10.24884/1607-4181-2015-22-1-38-42.

6. Bullen AL, Katz R, Jotwani V, Garimella PS, Lee AK, Estrella MM et al. Biomarkers of Kidney Tubule Health, CKD Progression, and Acute Kidney Injury in SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) Participants. Am J Kidney Dis. 2021;78(3):361–368.e1. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.021.

7. Ivey-Miranda JB, Stewart B, Cox ZL, McCallum W, Maulion C, Gleason O et al. FGF-23 (Fibroblast Growth Factor-23) and Cardiorenal Interactions. Circ Heart Fail. 2021;14(11):e008385. https://doi.org/10.1161/circheartfailure.121.008385.

8. Есаян АМ, Каюков ИГ, Нимгирова АН, Зуева ЕЕ, Денисова ТВ, Галкина ОВ. Фактор роста фибробластов 23-го типа у реципиентов почечного аллотрансплантата. Нефрология. 2012;16(4):50–54. Режим доступа: https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/626/582.

9. Yanucil C, Kentrup D, Campos I, Czaya B, Heitman K, Westbrook D. Soluble α-klotho and heparin modulate the pathologic cardiac actions of fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Kidney Int. 2022;102(2):261–279. https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.03.028.

10. Yu X, Odenthal M, Fries J. Exosomes as miRNA Carriers: Formation-Function-Future. Int J Mol Sci. 2016;17(12):20–28. https://doi.org/10.3390/ijms17122028.

11. Saliminejad K, Khorram Khorshid HR, Soleymani Fard S. An overview of microRNAs: Biology, functions, therapeutics, and analysis methods. J Cell Physiol. 2019;234(5):5451–5456. https://doi.org/10.1002/jcp.27486.

12. Payandeh Z, Tangruksa B, Synnergren J. Extracellular vesicles transport RNA between cells: Unraveling their dual role in diagnostics and therapeutics. Mol Aspects Med. 2024;99:101302. https://doi.org/10.1016/j.mam.2024.101302.

13. Ramprosand S, Govinden-Soulange J, Ranghoo-Sanmukhiya VM. miRNA, phytometabolites and disease: Connecting the dots. Phytother Res. 2024;38(9):4570–4591. https://doi.org/10.1002/ptr.8287.

14. Treiber T, Treiber G, Meister G. Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(1):5–20. Available at: https://www.nature.com/articles/s41580-018-0059-1.

15. Michlewski G, Cáceres JF. Post-transcriptional control of miRNA biogenesis. RNA. 2019;25(1):1–16. https://doi.org/10.1261/rna.068692.118.

16. Ha M, Kim VN. Regulation of microRNA biogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(8):509–524. https://doi.org/10.1038/nrm3838.

17. Mota GA, Gatto M, Gregolin CS. mRNA, miRNA, lncRNA, ceRNA: The Future of Cardiovascular Research? Arq Bras Cardiol. 2023;120(4):e20230209. https://doi.org/10.36660/abc.20230209.

18. Dzau VJ, Hodgkinson CP. RNA Therapeutics for the Cardiovascular System. Circulation. 2024;149(9):707–716. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067373.

19. Береснева ОН, Зарайский МИ, Куликов АН, Парастаева ММ, Иванова ГТ, Оковитый СВ и др. МикроРНК-21 и ремоделирование миокарда при сокращении массы действующих нефронов. Артериальная гипертензия. 2019;25(2):191–199. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-2-191-199.

20. Garikapati K, Goh S, Khanna S. Uraemic Cardiomyopathy: A Review of Current Literature. Clin Med Insights Cardiol. 2021;15:1179546821998347. https://doi.org/10.1177/1179546821998347.

21. Diener C, Keller A, Meese E. The miRNA-target interactions: An underestimated intricacy. Nucleic Acids Res. 2024;52(4):1544–1557. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1142.

22. Rupaimoole R, Slack FJ. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(3):203–222. https://doi.org/10.1038/nrd.2016.246.

23. Mirna M, Paar V, Rezar R. MicroRNAs in Inflammatory Heart Diseases and Sepsis-Induced Cardiac Dysfunction: A Potential Scope for the Future? Cells. 2019;8(11):1352. https://doi.org/10.3390/cells8111352.

24. Ganju A, Khan B, Hafeez Gregolin B. miRNA nanotherapeutics for cancer. Drug Discov Today. 2017;22(2):424–432. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2016.10.014.

25. Zabalza A, Pappolla A, Comabella M. MiRNA-based therapeutic potential in multiple sclerosis. Front Immunol. 2024;15:1441733. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1441733.

26. Kp A, Kaliaperumal K, Sekar D. microRNAs and their therapeutic strategy in phase I and phase II clinical trials. Epigenomics. 2024;16(4):259–271. https://doi.org/10.2217/epi-2023-0363.

27. Selvaskandan H, Pawluczyk I, Barratt J. Clinical application of microRNAs in glomerular diseases. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(6):1375–1384. https://doi.org/10.1093/ndt/gfac230.

28. Duygu B, Martins P. miR-21: a star player in cardiac hypertrophy. Cardiovascular Research. 2015;105(3):235–237. https://doi.org/10.1093/cvr/cvv026.

29. Guo B, Gu T, Zhuang T. MicroRNA-126: From biology to therapeutics. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2025;185:117953. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.117953.

30. Wang H, Peng W, Shen X. Circulating levels of inflammation-associated miR-155 and endothelial-enriched miR-126 in patients with end-stage renal disease. Braz J Med Biol Res. 2012;45(12):1308–1314. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2012007500165.

31. Liu Y, Gao G, Yang C. The role of circulating microRNA-126 (miR-126): a novel biomarker for screening prediabetes and newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2014;15(6):10567–10577. https://doi.org/10.3390/ijms150610567.

32. Guan Y, Song X, Sun W. Effect of Hypoxia-Induced MicroRNA-210 Expression on Cardiovascular Disease and the Underlying Mechanism. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:4727283. https://doi.org/10.1155/2019/4727283.

33. Chue C, Townend J, Moody W. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD. J Am Soc Nephrol. 2013;24(5):842–852. https://doi.org/10.1681/ASN.2012070719.

34. Fan S, Ross C, Mitra S, Kalra P, Heaton J, Hunter J et al. A randomized, crossover design study of sevelamer carbonate powder and sevelamer hydrochloride tablets in chronic kidney disease patients on haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(12):3794–3799. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp372.

35. Komaba H, Wang M, Taniguchi M, Yamamoto S, Nomura T, Schaubel DE et al. Initiation of Sevelamer and Mortality among Hemodialysis Patients Treated with Calcium-Based Phosphate Binders. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(9):1489–1497. https://doi.org/10.2215/CJN.13091216.

36. Nishimoto M, Hasegawa T, Murashima M, Noma H, Nishiwaki H, Yamada S et al. Efficacy and Safety of Phosphate-Lowering Agents for Adult Patients with CKD Requiring Dialysis: A Network Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2025;20(5):676–696. https://doi.org/10.2215/CJN.0000000665.