Минимизация риска повышения эстрадиола на фоне ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии рака молочной железы у пациенток в пременопаузе. Результаты пилотного исследования

Ингибиторы ароматазы (ИА) в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) признаны эффективным подходом в адъювантной эндокринотерапии рака молочной железы (РМЖ) у пациенток в периоде пременопаузы с наличием неблагоприятных факторов прогноза. Однако доказан риск неоптимальной супрессии яичников, обусловленный механизмом действия ингибиторов ароматазы. И хотя на сегодня недостаточно научного обоснования для интерпретации этого результата, внедрение в клинические рекомендации ингибиторов ароматазы у молодых женщин диктует необходимость поиска тактики снижения риска опосредованного повышения эстрадиола (E2) на фоне такой терапии. Настороженность возникает в тех случаях, когда к моменту назначения ингибиторов ароматазы уровень Е2 в сыворотке крови превышает границу менопаузы. Цель исследования. Минимизация риска повышения эстрадиола на фоне ингибиторов ароматазы в комбинации с аГнРГ в адъювантной терапии рака молочной железы у пациенток в пременопаузе. Материал и методы. Изучено 47 пациенток ≤ 50 лет с ГР+ HER2- РМЖ I-III стадии и регулярным менструальным циклом до начала нео-/адъювантной химиотерапии. Оценка уровня E2 и ФСГ проводилась на этапе до химиотерапии и непосредственно перед назначением адъювантной эндокринотерапии. После завершения химиотерапии лишь у 7 из 47 женщин сохранялся менструальный цикл – пациентки без клинической и биохимической супрессии овариальной функции (СОФ). Цитостатическая аменорея наступила в 86% случаев (n = 40), из которых в 23 случаях (58%) это состояние не сочеталось с биохимическим ответом половых гормонов, т.е. отсутствовала биохимическая СОФ. Таким образом, в группу изучения вошли 30 пациенток, которым предполагалась терапия ингибиторами ароматазы + аналоги ГнРГ, и к моменту назначения адъювантной эндокринотерапии у них не наступила клиническая или биохимическая менопауза. С целью снижения риска опосредованного повышения эстрадиола пациенткам назначали введение аналога ГнРГ (Бусерелин-депо) до начала терапии ингибиторами ароматазы. Результаты и выводы. После химиотерапии у 73% женщин зарегистрировано снижение уровня эстрадиола, сопровождающееся физиологическим повышением уровня ФСГ. Введение Бусерелина-депо привело к достоверному снижению медианы ФСГ (p<0,01) у 90% пациентов и прогрессивному снижению уровня Е2, что позволило 97% пациенткам назначить ингибиторы ароматазы и продолжение аГнРГ. Таким образом, полученные результаты на основании динамической оценки гормонов (Е2, ФСГ) подтверждают возможность достижения супрессии овариальной функции, предшествующего назначению ИА, что может рассматриваться в качестве рациональной тактики адъювантной эндокринотерапии у пациенток репродуктивного возраста.

1. Santen R.G., Manni A., Harvey H., Redmond C. Endocrine treatment of breast cancer in women. Endocrine Reviews, 1990, 11: 221-262.

2. Pagani O., Regan M.M., Walley B.A. et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. New England Journal of Med, 2014, 371: 107-118.

3. Highlights from the 14th St Gallen International Breast Cancer Conference 2015 in Vienna: Dealing with classification, prognostication, and prediction refinement to personalize the treatment of patients with early breast cancer Esposito Angela 2015.·

4. Vogl S.E. Adjuvant ovarian suppression for resected breast cancer: 2017 critical assessment.· Breast Cancer Research and Treatment, 2017, 166: 1–13.

5. Regan M.M., Francis P.A., Pagani O. et al. Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) HER2-negative breast cancer (BC): Results from TEXT and SOFT. J Clin Oncol, 2018, 36(suppl): abstr 503.

6. Vogl S.E. 8-Year Update of SOFT and TEXT Trials: Positive but Not Definitive, July 25, 2018, The ASCO post.com.

7. Francis P.A. Cancer Research Abstract CS1-1: Adjuvant endocrine therapy for premenopausal ER+ breast cancer. NEJM. Published online 4 June, 2018.

8. Gnant M., Mlineritsch B., Stoeger H., Luschin Ebengreuth G. et al. Zoledronic acid combined with adjuvant endocrine therapy of tamoxifen versus anastrozol plus ovarian function suppression in premenopausal early breast cancer: final analysis of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Ann Oncol, 2015, 26: 313–20.

9. Dowsett M., Lønning P.E., Davidson N.E. Incomplete estrogen suppression with gonadotropin-releasing hormone agonists may reduce clinical efficacy in premenopausal women with early breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 34(14): 1580-1583.

10. He W., Fang F., Varnum C. et al. Predictors of. discontinuation of adjuvant hormone therapy in patients with breast cancer. J Clin Oncol, 2015, 33: 2262-2269.

11. Gnant M., Thomssen C. and Harbeck N. St. Gallen/Vienna 2015: A Brief Summary of the Consensus Discussion. Breast Care, 2015, 10(2): 124-130.

12. Senkus E., Kyriakides S., Ohno S., Penault-Llorca F., Poortmans P., Rutgers E., Zackrisson S. and Cardoso F. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2015, 26(suppl 5): v8-v30.

13. Dowsett M., Haynes B.P. Hormonal effects of aromatase inhibitors: Focus on premenopausal effects and interaction with tamoxifen. J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 86: 255-263.

14. Smith I.E., Dowsett M., Yap Y.S. et al. Adjuvant aromatase inhibitors for early breast cancer after chemotherapy-induced amenorrhoea: Caution and suggested guidelines. J Clin Oncol, 2006, 24: 2444-2447.

15. Vendola K., Zhou J., Wang J., Famuyiwa O.A. et al. Androgens promote oocyte insuline-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biol Reprod, 1999, 61(2): 353–357.

16. Bellet M., Gray K., Francis P., Lang I., Ciruelos E., Lluch A., Climent M., Catalan G., Avella A., Bohn U., Gonzalez-Martin A. et al. Twelve-month estrogen levels in premenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer receiving adjuvant triptorelin plus exemestane or tamoxifen in the Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT): The SOFT-EST Substudy. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(14): 1584-1593.

17. Giudice L.C. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development. Endocrinol Rev, 1992, 13(4): 641–669.

18. Han H.S., Ro J., Lee K.S. et al. Analysis of chemotherapy-induced amenorrhea rates by three different anthracycline and taxane containing regimens for early breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2009, 115(2): 335-342.

19. Del Mastro L., Boni L., Michelotti A. et al. Effect of the Gonadotropin- Releasing Hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer: a randomized trial. JAMA, 2011, 306(3): 269-276.

20. Chung Clement Risk of ovarian function recovery should be considered when switching from treatment with adjuvant tamoxifen to aromatase inhibitor therapy in women with chemotherapy-induced amenorrhea. CA Cancer J Clin, 2018 Jan, 68(1): 5-6.

21. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E. et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10. Menopause, 2012, 19(4): 387- 395.

22. Su H.I., Sammel M.D., Green J., Velders L., Stankiewicz C., Matro J., Freeman E.W. et al. Antimullerian hormone and inhibin B are hormone measures of ovarian function in late reproductive-aged breast cancer survivors. Cancer, 2010, 116(3): 592-599.

23. Burger H.G., Hale G.E., Dennerstein L., Robertson D.M. Cycle and hormone changes during perimenopause: the key role of ovarian function. Menopause, 2008, 15: 603–12.

24. MacNaughton J, Banah M, McCloud P, Hee J, Burger H. Age related changes in follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, oestradiol and immunoreactive inhibin in women of reproductive age. Clinical Endocrinology, 1992, 36: 339–45.

25. Robertson DM, Hale GE et al. A proposed classification system for menstrual cycles in the menopause transition based on changes in serum hormone profiles. Menopause, 2008, 15(6): 1139–44.

26. Pagani O, Regan MM, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Lang I, Gomez HL, Tondini C, Burstein HJ, Perez EA, et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med, 2014, 371: 107–18.

27. Matta WH, Shaw RW, Burford OD. Doppler assessment of uterine blood flow changes in patients with fibroids receiving the gonadotropin- releasing hormone agonist Buserelin. Fertil Steril, 1988, 49: 1083–1085.

28. Cheer SM, Plosker GL, Simpson D, Wagstaff AJ. Goserelin: a review of its use in the treatment of early breast cancer in premenopausal and perimenopausal women. Drugs, 2005, 65: 2639- 2655.

29. Karten MJ, River JE, Gonadotropin-releasing hormone analog design. Structure-function studies toward the development of agonists and antagonists: rationale and perspective. Endocr Rev, 1986 Feb, 7(1): 44-66.

30. Vickery BH, Nestor J, Hafez ES. LHRH and Its Analogs: Contraceptive and Therapeutic Applications, MTP Press Limited, Lancaster, England. 1984.

31. Cooke BA, King RJB, Van Der Molen HJ. Hormones and their Actions, Part 2: Specific action of protein hormones. New Comprehensive Biochemistry, 1988, 18(Part B): 1-366.

32. Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA: Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol, 1996, 14: 1718-1729.

33. Padmanabhan N, Howell A, Rubens RD. Mechanism of action of adjuvant chemotherapy in early breast cancer. Lancet, 1986, 2: 411- 414.

34. Valagussa P, Moliterni A, Zambetti M, Bonadonna G: Long-term sequelae from adjuvant chemotherapy: recent results. Cancer Res, 1993, 127: 247-255.

35. Hyun-Ah Kim, Sei Hyun Ahn, Seok Jin Nam, Seho Park, et al., The role of the addition of ovarian suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or regain menstruation after chemotherapy (ASTRRA): study protocol for a randomized controlled trial and progress. BMC Cancer, 2016, 16: 319.

36. Ortmann O, Pagani O, Jones A, Maass N.,et al: Which factors should be taken into account in perimenopausal women with early breast cancer who may become eligible for an aromatase inhibitor? Recommendations of an expert panel. Cancer Treat Rev, 2011, 37: 97-104.

37. Paluch-Shimon S, Pagani O, Partridge AH, et al. ESO-ESMO 3rd international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY3). Breast, 2017 Oct, 35: 203-17.

38. Gnant M, Harbeck N, Thomssen Ch. St. Gallen/ Vienna 2017: A Brief Summary of the Consensus Discussion about Escalation and De-Escalation of Primary Breast Cancer Treatment. Breast Care, 2017, 12: 102–107.