Влияние блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на инфекцию SARS-CoV-2 у взрослых: систематический обзор исследований и метаанализов

В статье обсуждается роль иммунной дисрегуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе инфекции COVID-19, участие АПФ2 в проникновении коронавируса SARS-CoV-2 в клетки и возможная роль блокаторов РААС в развитии и тяжести заболевания. Отмечается, что благоприятные органопротективные эффекты ИАПФ/БРА могут защищать от инфекции SARS-CoV-2, их отмена может привести к клинической декомпенсации у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. В статье представлен обзор научных данных о связи между применением ИАПФ/БРА и инфекцией COVID-19. Проведен ряд когортных исследований, направленных на решение главных вопросов: увеличивает ли использование ИАПФ/ БРА риск заражения коронавирусом SARS-CoV-2, связано ли применение ИАПФ/БРА с худшими исходами COVID-19. В нескольких когортных исследованиях и двух метаанализах не было выявлено связи между предшествующим использованием ИАПФ/БРА и риском инфицирования COVID-19 (ОР 0,96–0,99). В исследованиях по изучению клинико-лабораторных эффектов ИАПФ/БРА при COVID-19 отмечено достоверно большее количество субпопуляции Т-лимфоцитов CD3+/CD8+, более низкие концентрации биомаркеров (C-реактивного белка, ферритина, ИЛ-6, прокальцитонина), более низкая вирусная нагрузка. В клинических исходах на фоне применения ИАПФ/БРА отмечались меньшая частота тяжелых/критических форм, меньшая длительность госпитализации. В крупных когортных исследованиях с участием >1000 пациентов применение ИАПФ/БРА не сопровождалось увеличением риска смерти пациентов с COVID-19 (ОР <1,0), а в некоторых исследованиях отмечалось снижение ОР на 37–67%. В метаанализах также подтверждено отсутствие влияния блокаторов РААС на риск смертности, а в популяции пациентов с АГ выявлено достоверное снижение риска смертности и тяжелого течения COVID-19. Большинством зарубежных и международных ассоциаций специалистов, а также Российским кардиологическим обществом рекомендовано продолжать применение блокаторов РААС у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и не отменять их при заболевании COVID-19. Дальнейшие рандомизированные клинические исследования необходимы для получения новых доказательств.

1. Wan Y., Shang J., Graham R., Baric R.S., Li F. Receptor recognition by the novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus. J Virol. 2020;94(7):e00127-20. doi: 10.1128/JVI.00127-20.

2. Sanchis-Gomar F., Lavie C.J., Perez-Quilis C., Henry B.M., Lippi G. Angiotensin-converting enzyme 2 and antihypertensives (angiotensin receptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors) in coronavirus disease 2019. Mayo Clin Proc. 2020;95(6):1222–1230. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.03.026.

3. Walls A.C., Park Y.J., Tortorici M.A., Wall A., McGuire A. T., Veesler D. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell. 2020;181(2):281–292.e6. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.058.

4. Zhang H., Penninger J.M., Li Y., Zhong N., Slutsky A.S. Angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intens Care Med. 2020;46:586–590. doi: 10.1007/s00134-020-05985-9.

5. Mackey K., King V.J., Gurley S., Kiefer M., Liederbauer E., Vela K. et al. Risks and impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensinreceptor blockers on SARS-CoV-2 infection in adults: a living systematic review. Ann Intern Med. 2020;173(3):195–203. doi: 10.7326/M20-1515.

6. Tikellis C., Thomas M.C. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is a key modulator of the renin angiotensin system in health and disease. Int J Pept. 2012;2012:256294. doi: 10.1155/2012/256294.

7. Batlle D., Wysocki J., Satchell K. Soluble angiotensin-converting enzyme 2: a potential approach for coronavirus infection therapy? Clin Sci (Lond). 2020;134(5):543–545. doi: 10.1042/CS20200163.

8. Vaduganathan M., Vardeny O., Michel T., McMurray J.J. V., Pfeffer M.A., Solomon S.D. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with COVID-19. N Engl J Med. 2020;382:1653–1659. doi: 10.1056/NEJMsr2005760.

9. Mancia G., Rea F., Ludergnani M., Apolone G., Corrao G. Renin-angiotensinaldosterone system blockers and the risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(25):2431–2440. doi: 10.1056/NEJMoa2006923.

10. Reynolds H.R., Adhikari S., Pulgarin C., Troxel A.B., Iturrate E., Johnson S.B. et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of Covid19. N Engl J Med. 2020;382(25):2441–2448. doi: 10.1056/NEJMoa2008975.

11. Rentsch C.T., Kidwai-Khan F., Tate J.P., Park L.S., King J.T., Skanderson M. et al. Covid-19 testing, hospital admission, and intensive care among 2,026,227 United States veterans aged 54–75 years. medRxiv. 2020:2020. doi: 10.1101/2020.04.09.20059964.

12. Mehta N., Kalra A., Nowacki A.S., Anjewierden S., Han Z., Bhat P. et al. Association of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020;5(9):1020–1026. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1855.

13. Morales D.R., Conover M.M., You S.C., Pratt N., Kostka K., Duarte-Salles T. et al. Renin-angiotensin system blockers and susceptibility to COVID-19: an international, open science, cohort analysis. Lancet Digital Health. 2021;3(2):e98-e114. doi: 10.1016/S2589-7500(20)30289-2.

14. Patoulias D., Katsimardou A., Stavropoulos K., Imprialos K., Kalogirou M.S., Doumas M. Renin-angiotensin system inhibitors and COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Evidence for significant geographical disparities. Curr Hypertens Rep. 2020;22(11):90. doi: 10.1007/s11906-020-01101-w.

15. Ren L., Yu S., Xu W., Overton J.L., Chiamvimonvat N., Thai P.N. Lack of association of antihypertensive drugs with the risk and severity of COVID-19: a meta-analysis. J Cardiol. 2020. doi: 10.1016/j.jjcc.2020.10.015.

16. Meng J., Xiao G., Zhang J., He X., Ou M., Bi J. et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):757–760. doi: 10.1080/22221751.2020.1746200.

17. Yang G., Tan Z., Zhou L., Yang M., Peng L., Liu J. et al. Effects of angiotensin II receptor blockers and ACE (angiotensin-converting enzyme) inhibitors on virus infection, inflammatory status, and clinical outcomes in patients with COVID-19 and hypertension: a single-center retrospective study. Hypertension. 2020;76(1):51–58. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15143.

18. Şenkal N., Meral R., Medetalibeyoğlu A., Konyaoğlu H., Kose M., Tukek T. Association between chronic ACE inhibitor exposure and decreased odds of severe disease in patients with COVID-19. Anatol J Cardiol. 2020;24(1):21–29. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2020.57431.

19. Bae D.J., Tehrani D.M., Rabadia S.V., Frost M., Parikh R.V., Calfon-Press M. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin II receptor blocker use among outpatients diagnosed with COVID-19. Am J Cardiol. 2020;132:150–157. doi: 10.1016/j.amjcard.2020.07.007.

20. Zeng Z., Sha T., Zhang Y., Wu F., Hu H., Li H. et al. Hypertension in patients hospitalized with COVID-19 in Wuhan, China: a single-center retrospective observational study. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.04.06.20054825.

21. Li J., Wang X., Chen J., Zhang H., Deng A. Association of renin-angiotensin system inhibitors with severity or risk of death in patients with hypertension hospitalized for coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection in Wuhan, China. JAMA Cardiol. 2020;5(7):825–830. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1624.

22. Xu J., Huang C., Fan G., Liu Z., Shang L., Zhou F. et al. Use of angiotensinconverting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in context of COVID-19 outbreak: a retrospective analysis. Front Med. 2020;14(5):601–612. doi: 10.1007/s11684-020-0800-y.

23. Zhou X., Zhu J., Xu T. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients with hypertension on renin-angiotensin system inhibitors. Clin Exp Hypertens. 2020;42(7):656–660. doi: 10.1080/10641963.2020.1764018.

24. Feng Y., Ling Y., Bai T., Xie Y., Huang J., Li J. et al. COVID-19 with different severity: a multi-center study of clinical features. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(11):1380–1388. doi: 10.1164/rccm.202002-0445OC.

25. Rossi P.G., Marino M., Formisano D., Venturelli F., Vicentini M., Grilli R. Characteristics and outcomes of a cohort of SARS-CoV-2 patients in the Province of Reggio Emilia, Italy. PLoS One. 2020;15(8):e0238281. doi: 10.1371/journal.pone.0238281.

26. COVID-19 RISk and Treatments (CORIST) Collaboration. RAAS inhibitors are not associated with mortality in COVID-19 patients: findings from an observational multicenter study in Italy and a meta-analysis of 19 studies. Vascul Pharmacol. 2020;135:106805. doi: 10.1016/j.vph.2020.106805.

27. Trifirò G., Massari M., Da Cas R., Menniti Ippolito F., Sultana J., Crisafulli S. et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of death in patients hospitalised with COVID-19: a retrospective Italian cohort study of 43,000 patients. Drug Saf. 2020;43:1297–1308. doi: 10.1007/s40264-020-00994-5.

28. Fosbøl E.L., Butt J.H., Østergaard L., Andersson C., Selmer C., Kragholm K. et al. Association of angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker use with COVID-19 diagnosis and mortality. JAMA. 2020;324(2):168–177. doi: 10.1001/jama.2020.11301.

29. Zhang P., Zhu L., Cai J., Lei F., Qin J.J., Xie J. et al. Association of inpatient use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ Res. 2020;126(12):1671–1681. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317134.

30. Bean D.M., Kraljevic Z., Searle T., Bendayan R., Kevin O., Pickles A. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers are not associated with severe COVID-19 infection in a multi-site UK acute hospital trust. Eur J Heart Fail. 2020;22(6):967–974. doi: 10.1002/ejhf.1924.

31. Mehra M.R., Desai S.S., Kuy S.R., Henry T.D., Patel A.N. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(25):e102. doi: 10.1056/NEJMc2021225.

32. Lopes R.D., Macedo A.V. S., de Barrose Silva P.G.M., Moll-Bernardes R.J., Feldman A., D’Andréa Saba Arruda G. et al. Continuing versus suspending angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: Impact on adverse outcomes in hospitalized patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) – The BRACE CORONA Trial. Am Heart J. 2020;226:49–59. doi: 10.1016/j.ahj.2020.05.002.

33. Kurdi A., Abutheraa N., Akil L., Godman B. A systematic review and metaanalysis of the use of renin-angiotensin system drugs and COVID-19 clinical outcomes: What is the evidence so far? Pharmacol Res Perspect. 2020;8(6):e00666. doi: 10.1002/prp2.666.

34. Megaly M., Glogoza M. Renin-angiotensin system antagonists are associated with lower mortality in hypertensive patients with COVID-19. Scott Med J. 2020;65(4):123–126. doi: 10.1177/0036933020949219.

35. Salah H.M., Calcaterra G., Mehta J.L. Renin-angiotensin system blockade and mortality in patients with hypertension and COVID-19 infection. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2020;25(6):503–507. doi: 10.1177/1074248420947628.

36. Pirola C.J., Sookoian S. Estimation of renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS)-inhibitor effect on COVID-19 outcome: a meta-analysis. J Infect. 2020;81(2):276–281. doi: 10.1016/j.jinf.2020.05.052.

37. Liu Y., Huang F., Xu J., Yang P., Qin Y., Cao M. et al. Anti-hypertensive angiotensin II receptor blockers associated to mitigation of disease severity in elderly COVID-19 patients. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.03.20.20039586.

38. Шляхто Е.В., Конради А.О., Арутюнов Г.П., Арутюнов А.Г., Баутин А.Е., Бойцов С.А. и др. Руководство по диагностике и лечению болезней системы кровообращения в контексте пандемии COVID-19. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3801. doi: 10.15829/1560-4071-2020-3-3801.