Иммунотерапия распространенной гепатоцеллюлярной карциномы: обзор литературы и клинический случай

Гепатоцеллюлярная карцинома - распространенный тип злокачественных новообразований печени и одна из ведущих причин смерти от рака во всем мире. В Российской Федерации, по данным статистических отчетов, также отмечается рост заболеваемости. Более 10 лет тирозинкиназный ингибитор сорафениб был единственным зарегистрированным средством лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Вторым препаратом для терапии в первой линии был зарегистрирован ленватиниб. В эру ингибиторов контрольных точек актуальной остается возможность такой терапии в первой и последующих линиях распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Результаты рандомизированного исследования III фазы IMbrave150 показали несомненно лучшую эффективность комбинации «атезолизумаб + бевациз-умаб» в сравнении с сорафенибом в отношении медианы выживаемости без прогрессирования - 6,8 против 4,3 мес. Комбинация атезолизумаба и бевацизумаба улучшила такие результаты лечения, как общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования. В приведенном клиническом наблюдении демонстрируется результат лечения пациентки с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой комбинацией атезолизумаба и бевацизумаба. После верификации диагноза с января 2021 г. начата терапия комбинацией атезолизумаба 1200 мг, бевацизумаба 15 мг/кг с интервалом в 21 день. В настоящее время проведено 20 курсов терапии в указанном режиме, сохраняется стабилизация заболевания. На фоне проводимой терапии не отмечено нежелательных явлений, в том числе и иммуноопосредованных, потребовавших отмены или редукции доз препаратов. В приведенном клиническом наблюдении пациентка с выраженной сопутствующей патологией достигла стабилизации заболевания в первые 3 мес. терапии. Комбинированная терапия показала благоприятный профиль переносимости.

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.

2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. https://doi.org/10.3322/caac.21332.

3. El-Serag H.B., Mason A.C. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med. 1999;340(10):745-750. https://doi.org/-10.1056/NEJM199903113401001.

4. Massarweh N.N., El-Serag H.B. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Cancer Control. 2017;24(3):1073274817729245. https://doi.org/10.1177/1073274817729245.

5. Adams L.A., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Epidemiol. 2007;17(11):863-869. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2007.05.013.

6. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ; 2020. 239 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/Помощь%202019.pdf.

7. Ахметгареева К.Т., Липатов О.Н., Меньшиков К.В., Султанбаев А.В. Заболеваемость первичным раком печени в Республике Башкортостан. В: Белые ночи 2020: тезисы VI Петербургского международного онкологического форума, Санкт-Петербург, 25-28 июня 2020 года: Вопросы онкологии; 2020. С. 22. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=43263402.

8. Cheng A.L., Kang Y.K., Chen Z., Tsao C.J., Qin S., Kim J.S. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(08)70285-7.

9. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708857.

10. Шахнович Е.Б., Кербиков О.Б., Кулага Е.А. Роль таргетной терапии в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака. Современная онкология. 2015;17(1):50-54. Режим доступа: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26999.

11. Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Piscaglia F. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 noninferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

12. Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32453-9.

13. Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Ахметгареева К.Т., Липатов Д.О. Лечение метастатического гепатоцеллюлярного рака ленватинибом. Клинический случай и обзор литературы. Современная онкология. 2021;23(1):156-161. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200785.

14. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.019.

15. Heimbach J.K., Kulik L.M., Finn R.S., Sirlin C.B., Abecassis M.M., Roberts L.R. et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018;67(1):358-380. https://doi.org/10.1002/hep.29086.

16. Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y., Tsuruoka A., Watanabe T., Wakabayashi T. et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer. 2008;122(3):664-671. https://doi.org/10.1002/ijc.23131.

17. Tamai T., Hayato S., Hojo S., Suzuki T., Okusaka T., Ikeda K., Kumada H. Dose Finding of Lenvatinib in Subjects With Advanced Hepatocellular Carcinoma Based on Population Pharmacokinetic and ExposureResponse Analyses. J Clin Pharmacol. 2017;57(9):1138-1147. https://doi.org/10.1002/jcph.917.

18. Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Измайлов А.А., Меньшикова И.А., Насретдинов А.Ф., Шайхутдинов И.Р. Лечение метастатического гепатоцеллюлярного рака. Клинический случай и обзор литературы. Поволжский онкологический вестник. 2020;11(4):75-81. Режим доступа: https://oncort.ru/wp-content/uploads/2021/02/pov4-20.pdf.

19. Bussolino F., Di Renzo M.F., Ziche M., Bocchietto E., Olivero M., Naldini L. et al. Hepatocyte growth factor is a potent angiogenic factor which stimulates endothelial cell motility and growth. J Cell Biol. 1992;119(3):629-641. https://doi.org/10.1083/jcb.119.3.629.

20. Finn R.S., Ryoo B.Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.Y. et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, DoubleBlind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193-202. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01307.

21. Yau T., Park J.W., Finn R.S., Cheng A.L., Mathurin P., Edeline J. et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00604-5.

22. Datta M., Coussens L.M., Nishikawa H., Hodi F.S., Jain R.K. Reprogramming the Tumor Microenvironment to Improve Immunotherapy: Emerging Strategies and Combination Therapies. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019;39:165-174. https://doi.org/10.1200/EDBK_237987.

23. Fukumura D., Kloepper J., Amoozgar Z., Duda D.G., Jain R.K. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2018.29.

24. Pinter M., Scheiner B., Peck-Radosavljevic M. Immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma: a focus on special subgroups. Gut. 2021;70(1):204-214. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321702.

25. Morse M.A., Sun W., Kim R., He A.R., Abada P.B., Mynderse M., Finn R.S. The Role of Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25(3):912-920. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1254.

26. Motz G.T., Santoro S.P., Wang L.P., Garrabrant T., Lastra R.R., Hagemann I.S. et al. Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promoting tolerance in tumors. Nat Med. 2014;20(6):607-615. https://doi.org/10.1038/nm.3541.

27. Voron T., Colussi O., Marcheteau E., Pernot S., Nizard M., Pointet A.L. et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J Exp Med. 2015;212(2):1397-148. https://doi.org/10.1084/jem.20140559.

28. El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31046-2.

29. Finn R.S., Ikeda M., Zhu A.X., Sung M.W., Baron A.D., Kudo M. et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960-2970. https://doi.org/10.1200/JCO.20.00808.

30. Pishvaian M., Lee M.S., Ryoo B., Stein S., Lee K., Verret W. et al. Updated safety and clinical activity results from a phase Ib study of atezolizumab + bevaci-zumab in hepatocellular carcinoma (HCG). Ann Oncol. 22018;29(Suppl. 8):VIII718-VIII719. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy424.028.

31. Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1915745.

32. Pinter M., Ulbrich G., Sieghart W., Kolblinger C., Reiberger T., Li S. et al. Hepatocellular Carcinoma: A Phase II Randomized Controlled DoubleBlind Trial of Transarterial Chemoembolization in Combination with Biweekly Intravenous Administration of Bevacizumab or a Placebo. Radiology. 2015;277(3):903-912. https://doi.org/10.1148/radiol.2015142140.

33. Siegel A.B., Cohen E.I., Ocean A., Lehrer D., Goldenberg A., Knox J.J. et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(18):2992-2998. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.15.9947.

34. Zhu A.X., Duda D.G., Sahani D.V., Jain R.K. HCC and angiogenesis: possible targets and future directions. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(5):292-301. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.30.

35. Джанян И.А., Натрусова М.В., Бредер В.В. Первые результаты применения комбинированной терапии «атезолизумаб + бевацизумаб» у пациентов с распространенным гепатоцеллюлярным раком. Медицинский совет. 2021;(4S):8-15. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6206.

36. Ikeda M., Zhu A.X., Qin S., Kim T.-Y., Lim H.Y., Kudo M. et al. 1008P IMbrave150: management of adverse events of special interest (AESIs) for atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in unresectable HCC. European Society for Medical Oncology (ESMO). Ann Oncol. 2020;31(Suppl. 4):698-699. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.1124.

37. Vogel A., Cervantes A., Chau I., Daniele B., Llovet J.M., Meyer T. et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv238-iv255. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy308.

38. Li Q., Wang J., Sun Y., Cui Y.L., Juzi J.T., Li H.X. et al. Efficacy of postoperative transarterial chemoembolization and portal vein chemotherapy for patients with hepatocellular carcinoma complicated by portal vein tumor thrombosis - a randomized study. World J Surg. 2006;30(11):2004-2011. https://doi.org/10.1007/s00268-006-0271-6.

39. Владимирова Л.Ю., Миташок И.С., Калабанова Е.А., Мещеряков П.Н., Снежко Т.А., Кабанов С.Н. и др. Клиническое наблюдение применения сорафениба при лечении гепатоцеллюлярной карциномы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017;6(5):70-73. https://doi.org/10.17116/onkolog20176570-73.