Эволюция CDK4/6-ингибитора абемациклиба: от паллиативной к адъювантной терапии. Клинический опыт применения абемациклиба у больных гормон-рецептор-положительным HER2-oтрицательным раком молочной железы

Введение. Ингибиторы циклин-зависимых киназ 4/6 показаны при эндокринной терапии в плане лечения гормон-рецептор-позитивного HER2- негативного прогрессирующего или метастатического рака молочной железы. В недавнем прошлом абемациклиб дебютировал в качестве комбинаторного партнера для адъювантной терапии гормонозависимого рака молочной железы. В данной статье продемонстрирован анализ собственного опыта внедрения абемациклиба в клиническую практику.

Цель. Оценить предварительные результаты лечения больных гормон-рецептор-позитивным HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с использованием абемациклиба вне рамок клинических исследований в реальной практике онкологического диспансера.

Материалы и методы. Был проведен ретроспективный анализ результатов лечения 27 пациентов, которым был назначен абемациклиб в различных режимах и линиях с апреля 2021 г. по январь 2022 г. в условиях рутинной клинической практики Краснодарского края.

Результаты и обсуждение. Анализ общей популяции из 27 пациентов при медиане наблюдения 8 мес. показал, что медиана ВБП не была достигнута. Однолетний показатель ВБП составил 68,8%. Результаты терапии не зависели от назначения абемациклиба для лечения исходно метастатической болезни или прогрессирования рака молочной железы после радикального лечения, проведенного ранее (р = 0,60). Величина ВБП также не зависела от экспрессии рецепторов прогестерона в опухолевой ткани (р = 0,326) и индекса пролиферативной активности Ki-67 (р = 0,618). Наибольшую пользу от терапии абемациклибом имели пациенты, получившие не более 2 линий предшествующего лекарственного лечения по поводу метастатического рака молочной железы в анамнезе (р = 0,001).

Заключение. Несмотря на относительно тяжелую группу пациентов (96% пациентов имели висцеральные метастазы), абемациклиб продемонстрировал эффективность и безопасность. Эффективность не зависела от проанализированных факторов: Ki-67, уровня экспрессии прогестероновых рецепторов, вида метастатической болезни (de novo метастатический или прогрессирующий рак молочной железы). С учетом наилучших результатов целесообразно назначение абемациклиба в ранних линиях терапии.

1. Dunnwald L.K., Rossing M.A., Li C.I. Hormone receptor status, tumor characteristics, and prognosis: a prospective cohort of breast cancer patients. Breast Cancer Res. 2007;9(1):R6. https://doi.org/10.1186/bcr1639.

2. Burstein H.J., Prestrud A.A., Seidenfeld J., Anderson H., Buchholz T.A., Davidson N.E. et al. American Society of Clinical Oncology American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(23):3784-3796. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.26.3756.

3. Spring L.M., Gupta A., Reynolds K.L., Gadd M.A., Ellisen L.W., Isakoff S.J. et al. Neoadjuvant Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2016;2(11):1477-1486. https//doi.org/10.1001/jamaoncoL2016.1897.

4. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65(1):5-29. https//doi.org/10.3322/caac.21254.

5. Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E., Barton D.L., Connolly H.K., Dickler M.N. et al. Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(25):3069-3103. https//doi.org/10.1200/JCO.2016.67.1487.

6. Cardoso F., Senkus E., Costa A., Papadopoulos E., Aapro M., Andre F. et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol. 2018;29(8):1634-1657. https//doi.org/10.1093/annonc/mdy192.

7. Thomssen C., Luftner D., Untch M., Haidinger R., Wurstlein R., Harbeck N. et al. International Consensus Conference for Advanced Breast Cancer, Lisbon 2019: ABC5 Consensus - Assessment by a German Group of Experts. Breast Care (Basel). 2020;15(1):82-95. https//doi.org/10.1159/000505957.

8. Roskoski R.Jr. Cyclin-dependent protein kinase inhibitors including palbo-ciclib as anticancer drugs. Pharmacol Res. 2016;107:249-275. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.03.012.

9. Torres-Guzman R., Calsina B., Hermoso A., Baquero C., Alvarez B., Amat J. et al. Preclinical Characterization of Abemaciclib in Hormone Receptor Positive Breast Cancer. Oncotarget. 2017;8(41):69493-69507. https://doi.org/10.18632/oncotarget.17778.

10. Dickler M.N., Tolaney S.M., Rugo H.S., Cortes J., Dieras V., Patt D. et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, As a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-5224. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0754.

11. Patnaik A., Rosen L.S., Tolaney S.M., Tolcher A.W., Goldman J.W., Gandhi L. et al. Efficacy and Safety of Abemaciclib, An Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer Discov. 2016;6(7):740-753. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0095.

12. Sledge G.W.Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/ HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585.

13. Sledge G.W.Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone ReceptorPositive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;2:1-12. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782.

14. Neven P., Rugo H.S., Tolaney S.M., Iwata H., Toi M., Goetz M.P. et al. Abemaciclib plus fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in premenopausal women: subgroup analysis from the MONARCH 2 trial. Breast Cancer Res. 2021;23(1):87. https://doi.org/10.1186/s13058-021-01463-2.

15. Goetz M.P., Toi M., Campone M., Sohn J., Paluch-Shimon S., Huober J. et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.75.6155.

16. Johnston S., Martin M., Di Leo A., Im S.-A., Awada A., Forrester T. et al. MONARCH 3 Final PFS: A Randomized Study of Abemaciclib as Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. https://doi.org/10.1038/s41523-018-0097-z.

17. Jiang Z., Hu X., Zhang Q., Sun T., Yin Y., Li H. et al. MONARCHplus: A phase III trial of abemaciclib plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) or fulves-trant (F) for women with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol. 2019;30(Suppl_5):v851-v934. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz394.014.

18. Zhang Q.Y., Sun T., Yin Y.M., Li H.P., Yan M., Tong Z.S. et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920963925. https://doi.org/10.1177/1758835920963925.

19. Toi M., Inoue K., Masuda N., Iwata H., Sohn J., Hae Park I. et al. Abemaciclib in combination with endocrine therapy for East Asian patients with HR+, HER2- advanced breast cancer: MONARCH 2 & 3 trials. Cancer Sci. 2021;112(6):2381-2392. https://doi.org/10.1111/cas.14877.

20. Leo A.D., O'Shaughnessy J., Sledge G.W.Jr., Martin M., Lin Y., Frenzel M. et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4:41. https://doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2.

21. Johnston S., O'Shaughnessy J., Martin M., Huober J., Toi M., Sohn J. et al. Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer: MONARCH 3 updated results in prognostic subgroups. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):80. https://doi.org/10.1038/s41523-021-00289-7.

22. Rugo H.S., Huober J., Garda-Saenz J.A., Masuda N., Sohn J.H., Andre V.A.M. et al. Management of Abemaciclib-Associated Adverse Events in Patients with Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Safety Analysis of MONARCH 2 and MONARCH 3. Oncologist. 2021;26(1):e53-e65. https://doi.org/10.1002/onco.13691.

23. Goetz M.P., Okera M., Wildiers H., Campone M., Grischke E.M., Manso L. et al. Safety and efficacy of abemaciclib plus endocrine therapy in older patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: an age-specific subgroup analysis of MONARCH 2 and 3 trials. Breast Cancer Res Treat. 2021;186(2):417-428. https://doi.org/10.1007/s10549-020-06029-y.

24. Ponde N.F., Zardavas D., Piccart M. Progress in Adjuvant Systemic Therapy for Breast Cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(1):27-44. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0089-9.

25. Burstein H.J., Curigliano G., Thurlimann B., Weber W.P., Poortmans P., Reganet M.M. et al. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021;32(10):1216-1235. https:/doi.org/10.1016/j.annonc.2021.06.023.

26. Leone J.P., Cole B.F., Regan M.M., Thurlimann B., Coates A.S., Rabaglio M. et al. Clinical behavior of recurrent hormone receptor-positive breast cancer by adjuvant endocrine therapy within the Breast International Group 1-98 clinical trial. Cancer. 2021;127(5):700-708. https:/doi.org/10.1002/cncr.33318.

27. Thomssen C., Balic M., Harbeck N., Gnant M. St. Gallen/Vienna 2021: A Brief Summary of the Consensus Discussion on Customizing Therapies for Women with Early Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2021;16(2): 135-143. https:/doi.org/10.1159/000516114.

28. Johnston S.R.D., Harbeck N., Hegg R., Toi M., Martin M., Shao Z.M. et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514.

29. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M., Hayes M.M., Gelmon K.A. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet Oncol. 2010;11(2):174-183. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70262-1.

30. Harbeck N., Rastogi P., Martin M., Tolaney S.M., Shao Z.M., Fasching P.A. et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: Updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021;32(12):1571-1581. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.003.