Симптомные метастазы меланомы в головном мозге: все ли опции терапии мы используем?

За последние годы были достигнуты значительные успехи в системной терапии пациентов с метастатической меланомой кожи, которые привели к увеличению одногодичной общей выживаемости (ОВ) с 25 до 85% и 5-летней ОВ с менее чем 10 до 60% в определенных подгруппах пациентов. Примерно у 50% пациентов с метастатической меланомой кожи диагностируется метастатическое поражение головного мозга в течении болезни. Современная лекарственная терапия при метастатическом поражении головного мозга медленно, но верно доказывает свою эффективность. Так, при наличии мутации в гене BRAF монотерапия BRAF-ингибиторами обеспечивает частоту объективных интракраниальных ответов (ЧООи) от 25 до 40%, тогда как комбинированная таргетная терапия (кТТ) BRAFi + MEKi позволяет добиться уже 58% ЧОО, в т. ч. и у пациентов с симптомными метастазами в головной мозг. Однако длительность ответов, достигнутых на таргетной терапии (ТТ), короче, чем при экстракраниальной распространенности болезни. С другой стороны, вне зависимости от наличия мутации BRAF иммунотерапия (монотерапия PD-1) позволяет достичь ответа примерно у 20-22% пациентов, но эти ответы более стойкие, хотя их меньше, чем на ТТ. Комбинация ингибиторов контрольных точек CTLA-4 + PD-1 вызывает продолжительные ответы с ЧОО 51-54%. Однако достижение этих результатов и в целом увеличение продолжительности жизни при использовании иммунотерапии возможно в основном у пациентов без симптомов и у больных, получающих низкие дозы глюкокортикостероидов (10 мг или менее по преднизолону) или вовсе не получающих таковых. Поэтому для пациентов с симптомами, особенно для тех, в опухоли которых была выявлена мутация BRAF, перспективным выглядит использование комбинации таргетной терапии, которая позволит быстро достичь объективного ответа у 58%, и иммунотерапии анти-PDI/PDLI, которая, вероятно, позволит увеличить продолжительность достигнутого ответа и дать шанс на стойкую ремиссию. В данной статье предоставлен обзор ключевых исследований и собственный опыт использования тройной комбинации при метастатическом поражении головного мозга.

1. Ferlay J., Shin H.-R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D.M. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010;127(12):2893-2917. https://doi.org/10.1002/ijc.25516.

2. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359-E386. https://doi.org/10.1002/ijc.29210.

3. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Mathers C., Parkin D.M., Pineros M. et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019;144(8):1941-1953. https://doi.org/10.1002/ijc.31937.

4. Rahib L., Wehner M.R., Matrisian L.M., Nead K.T. Estimated Projection of US Cancer Incidence and Death to 2040. JAMA Netw Open. 2021;4(4):e214708. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.4708.

5. Zhang D., Wang Z., Shang D., Yu J., Yuan S. Incidence and prognosis of brain metastases in cutaneous melanoma patients: a population-based study. Mela noma Res. 2019;29(1):77-84. https://doi.org/10.1097/CMR.0000000000000538.

6. Davies M.A., Liu P., McIntyre S., Kim K.B., Papadopoulos N., Hwu W.J. et al. Prognostic factors for survival in melanoma patients with brain metastases. Cancer. 2011;117(8):1687-1696. https://doi.org/10.1002/cncr.25634.

7. Wolchok J.D., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Rutkowski P., Lao C.D. et al. CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl.):9506-9506. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9506.

8. Tazi K., Hathaway A., Chiuzan C., Shirai K. Survival of melanoma patients with brain metastases treated with ipilimumab and stereotactic radiosurgery. Cancer Med. 2015;4(1):1-6. https://doi.org/10.1002/cam4.315.

9. Silk A.W., Bassetti M.F., West B.T., Tsien C.I., Lao C.D. Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases. Cancer Med. 2013;2(6):899-906. https://doi.org/10.1002/cam4.140.

10. Tawbi H.A., Forsyth P.A., Algazi A., Hamid O., Hodi F.S., Moschos S.J. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med. 2018;379(8):722-730. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1805453.

11. Tawbi H.A., Forsyth P.A., Hodi F.S., Algazi A.P., Hamid O., Lao C.D. et al. Long-term outcomes of patients with active melanoma brain metastases treated with combination nivolumab plus ipilimumab (CheckMate 204): final results of an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022;22(12):1692-1704. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00545-3.

12. Drago J.Z., Lawrence D., Livingstone E, Zimmer L., Chen T., Giobbie-Hurder A. et al. Clinical experience with combination BRAF/MEK inhibitors for melanoma with brain metastases: a real-life multicenter study. Melanoma Res. 2019;29(1):65-69. https://doi.org/10.1097/CMR.0000000000000527.

13. Holbrook K., Lutzky J., Davies M.A., Davis J.M., Glitza I.C., Amaria R.N. et al. Intracranial antitumor activity with encorafenib plus binimetinib in patients with melanoma brain metastases: A case series. Cancer. 2020;126(3):523-530. https://doi.org/10.1002/cncr.32547.

14. Long G.V., Trefzer U., Davies M.A., Kefford R.F., Ascierto P.A., Chapman P.B. et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(11):1087-1095. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70431-X.

15. Davies M.A., Saiag P., Robert C., Grob J.-J., Flaherty K.T., Arance A. et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):863-873. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30429-1.

16. Sampson J.H., Carter J.H.Jr, Friedman A.H., Seigler H.F. Demographics, prognosis, and therapy in 702 patients with brain metastases from malignant melanoma. J Neurosurg. 1998;88(1):11-20. https://doi.org/10.3171/jns.1998.88.1.0011.

17. Gershenwald J.E., Scolyer R.A., Hess K.R., Sondak V.K., Long G.V., Ross M.I. et al. Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):472-492. https://doi.org/10.3322/caac.21409.

18. Robert C., Karaszewska B., Schachter J., Rutkowski P., Mackiewicz A., Stroiakovski D. et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1):30-39. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1412690.

19. Larkin J., Ascierto P.A., Dreno B., Atkinson V., Liszkay G., Maio M. et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867-1876. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408868.

20. Dummer R., Ascierto P.A., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G. et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(5):603-615. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30142-6.

21. Holbrook K., Lutzky J., Davies M.A., Davis J.M., Glitza I.C., Amaria R.N. et al. Intracranial antitumor activity with encorafenib plus binimetinib in patients with melanoma brain metastases: A case series. Cancer. 2020;126(3):523-530. https://doi.org/10.1002/cncr.32547.

22. Atkins M.B., Curiel-Lewandrowski C., Fisher D.E., Swetter S.M., Tsao H., Aguirre-Ghiso J.A. et al. The State of Melanoma: Emergent Challenges and Opportunities. Clin Cancer Res. 2021;27(10):2678-2697. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-4092.

23. Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S. et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspirel50): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835-1844. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30934-X.