PIK3CA-мутированный рак молочной железы: от исследований к клинической практике

Мутация или амплификация в гене PIK3CA является одной из наиболее частых соматических мутаций при гормонозависимом Her2neu-негативном раке молочной железы (HR+ Her2neu- РМЖ) и сопряжена с повышенным риском развития рецидива, прогрессирования или смерти. Понимание механизмов, приводящих к гиперактивации РІЗК-опосредованного сигнального каскада, привело к появлению нового класса препаратов, направленного на его ингибирование/подавление. Исследования эффективности пан-ингибитора PI3K бупарлисиба и ингибитора бета-изоформы таселисиба формально оказались позитивными и достигли запланированных первичных точек, но были прекращены в связи с высоким уровнем токсичности. На сегодняшний день единственным одобренным в клинической практике ингибитором фосфатидилинозитол-3-кина-зы (PI3K) является алпелисиб, который селективно ингибирует альфа-изоформу каталитической субъединицы фермента. Эффективность и безопасность алпелисиба в сочетании с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с HR+ HER2- PIK3CA-мутированным прогрессирующим или метастатическим РМЖ после предшествующей терапии ингибиторами ароматазы была продемонстрирована в исследовании SOLAR-1. Следующим шагом, доказавшим эффективность комбинированной терапии у пациентов, ранее получавших эндокринную терапию в сочетании с ингибиторами CDK4/6, стало открытое многоцентровое несравнительное трехкогортное исследование BYLieve. Накопленный в настоящее время клинический опыт подтверждает и дополняет полученные данные. В статье мы рассматриваем клинические случаи применения алпелисиба у пациенток, ранее получавших гормонотерапию, в том числе ингибиторы CDK4/6.

1. Katso R., Okkenhaug K., Ahmadi K., White S., Timms J., Waterfield M.D. Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001;17:615-675. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.17.1.615.

2. Vivanco I., Sawyers C.L. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(7):489-501. https://doi.org/10.1038/nrc839.

3. Cantley L.C. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 2002;296(5573):1655-1657. https://doi.org/10.1126/science.296.5573.1655.

4. Samuels Y., Waldman T. Oncogenic Mutations of PIK3CA in Human Cancers. In: Rommel C., Vanhaesebroeck B., Vogt P. (eds.). Phosphoinositide 3-kinase in Health and Disease. Current Topics in Microbiology and immunology. Vol. 347. Berlin, Heidelberg: Springer; 2010, pp. 21-41. https://doi.org/10.1007/82_2010_68.

5. Elwy F., Helwa R., El Leithy A.A., Shehab El din Z., Assem M.M., Hassan N.H. PIK3CA mutations in HER2-positive Breast Cancer Patients; Frequency and Clinicopathological Perspective in Egyptian Patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(1):57-64. https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.1.57.

6. Tsai Y.J., Huang S.C., Lin H.H., Lin C.C., Lan Y.T., Wang H.S. et al. Differences in gene mutations according to gender among patients with colorectal cancer. World J Surg Oncol. 2018;16(1):128. https://doi.org/10.1186/s12957-018-1431-5.

7. Christensen T.D., Palshof J.A., Larsen F.O., Poulsen T.S., H0gdall E., Pfeiffer P. et al. Associations between primary tumor RAS, BRAF and PIK3CA mutation status and metastatic site in patients with chemo-resistant metastatic colorectal cancer. Acta Oncol. 2018;57(8):1057-1062. https://doi.org/10.1080/0284186X.2018.1433322.

8. Barbareschi M., Buttitta F., Felicioni L., Cotrupi S., Barassi F., Del Grammastro M. et al. Different prognostic roles of mutations in the helical and kinase domains of the PIK3CA gene in breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2007;13(20):6064-6069. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-07-0266.

9. Deng L., Zhu X., Sun Y., Wang J., Zhong X., Li J. et al. Prevalence and Prognostic Role of PIK3CA/AKT1 Mutations in Chinese Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2019;51(1):128-140. https://doi.org/10.4143/crt.2017.598.

10. Baselga J., Im S.A., Iwata H., Cortes J., De Laurentiis M., Jiang Z. et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal, hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (BELLE-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):904-916. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30376-5.

11. Di Leo A., Johnston S., Lee K.S., Ciruelos E., L0nning P.E., Janni W. et al. Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):87-100. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30688-5.

12. Campone M., Im S.A., Iwata H., Clemons M., Ito Y., Awada A. et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant for postmenopausal, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, advanced breast cancer: Overall survival results from BELLE-2. Eur J Cancer. 2018;103:147-154. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.08.002.

13. Dent S., Cortes J., Im Y.H., Dieras V., Harbeck N., Krop I.E. et al. Phase III randomized study of taselisib or placebo with fulvestrant in estrogen receptor-positive, PIK3CA-mutant, HER2-negative, advanced breast cancer: the SANDPIPER trial. Ann Oncol. 2021;32(2):197-207. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.596.

14. Andre F., Ciruelos E., Rubovszky G., Campone M., Loibl S., Rugo H.S. et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813904.

15. Rugo H.S., Lerebours F., Ciruelos E., Drullinsky P., Ruiz-Borrego M., Neven P. et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptorpositive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22(4):489-498. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00034-6.

16. Мазурина Н.В., Артамонова Е.В., Белоярцева М.Ф., Волкова Е.И., Ганьшина И.П., Трошина Е.А. и др. Консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2020;22(4):5659. https://doi.org/10.26442/18151434.2020.4.200566.

17. Шливко И.Л., Гаранина О.Е., Артамонова Е.В., Ганьшина И.П., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Консенсус по профилактике и коррекции сыпи у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2021;23(4):572576. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201275.