Профиль безопасности лорлатиниба: коррекция нежелательных явлений

Лорлатиниб – новый ингибитор тирозинкиназы (ИТК) ALK/ROS1 третьего поколения, обладающий противоопухолевой активностью в отношении большинства известных мутаций резистентности к кризотинибу и ИТК второго поколения, а также высокой интракраниальной эффективностью. Безопасность лорлатиниба была оценена в многокогортном исследовании IВ фазы с участием 295 пациентов, получавших рекомендуемую дозу лорлатиниба 100 мг один раз в день. Нежелательные явления лорлатиниба были в основном легкой и средней степени тяжести. Самые частые осложнения: гиперхолестеринемия (82,4%), гипертриглицеридемия (60,7%), отек (51,2%), периферическая нейропатия (43,7%) и побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (39,7%) были обратимыми и хорошо контролировались путем модификации дозы и сопутствующей терапии, о чем свидетельствует низкая частота отмены терапии из-за побочных реакций. Большинству пациентов (81,0%) потребовалось назначение по крайней мере одного гиполипидемического препарата. При назначении сопутствующей терапии следует также учитывать возможность лекарственного взаимодействия с лорлатинибом, метаболизм которого осуществляется с участием специфических ферментов CYP450. На основании представленных результатов было выработано экспертное консенсусное мнение о коррекции основных побочных реакций, включая гиперлипидемию, осложнения со стороны центральной нервной системы, увеличение массы тела, отеки, периферическую нейропатию и др. В проведенном позже исследовании III фазы CROWN не было зарегистрировано новых нежелательных явлений. Лорлатиниб имеет характерный профиль токсичности, который обязательно следует учитывать для успешной длительной таргетной терапии при сохранении хорошего качества жизни пациентов. В России препарат одобрен к применению в широкой клинической практике для лечения пациентов с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легкого как в первой линии, так и после прогрессирования на ИТК второго поколения. В статье представлены рекомендации по коррекции основных нежелательных явлений лорлатиниба, а также собственный опыт ведения пациентов.

1. Koivunen J.P., Mermel C., Zejnullahu K., Murphy C., Lifshits E., Holmes A.J. et al. EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4275–4283. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-08-0168.

2. Kris M.G., Johnson B.E., Berry L.D., Kwiatkowski D.J., Iafrate A.J., Wistuba I.I. et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014;311(19):1998–2006. https://doi.org/10.1001/jama.2014.3741.

3. Takeuchi K., Choi Y.L., Soda M., Inamura K., Togashi Y., Hatano S. et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clin Cancer Res. 2008;14(20):6618–6624. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1018.

4. Takeuchi K., Soda M., Togashi Y., Suzuki R., Sakata S., Hatano S. et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012;18(3):378–381. https://doi.org/10.1038/nm.2658.

5. Solomon B.J., Mok T., Kim D.W., Wu Y.L., Nakagawa K., Mekhail T. et al. Firstline crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408440.

6. Kim D.W., Tiseo M., Ahn M.J., Reckamp K.L., Hansen K.H., Kim S.W. et al. Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol. 2017;35(22):2490–2498. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.71.5904.

7. Peters S., Camidge D.R., Shaw A.T., Gadgeel S., Ahn J.S., Kim D.W. et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829–838. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704795.

8. Soria J.C., Tan D.S.W., Chiari R., Wu Y.L., Paz-Ares L., Wolf J. et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917–929. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30123-X.

9. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Демидова И.А., Деньгина Н.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-1):41–59. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-41-59.

10. Schinkel A.H. P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev. 1999;36(2-3):179–194. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(98)00085-4.

11. Katayama R., Shaw A.T., Khan T.M., Mino-Kenudson M., Solomon B.J., Halmos B. et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003316.

12. Shaw A.T., Gandhi L., Gadgeel S., Riely G.J., Cetnar J., West H. et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a singlegroup, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(2):234–242. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00488-X.

13. Shaw A.T., Kim D.W., Mehra R., Tan D.S., Felip E., Chow L.Q. et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;370(13):1189–1197. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1311107.

14. Gainor J.F., Dardaei L., Yoda S., Friboulet L., Leshchiner I., Katayama R. et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118–1133. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0596.

15. Johnson T.W., Richardson P.F., Bailey S., Brooun A., Burke B.J., Collins M.R. et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720–4744. https://doi.org/10.1021/jm500261q.

16. Shaw A.T., Felip E., Bauer T.M., Besse B., Navarro A., Postel-Vinay S. et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1590–1599. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30680-0.

17. Solomon B.J., Besse B., Bauer T.M., Felip E., Soo R.A., Camidge D.R. et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654–1667. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30649-1.

18. Bauer T.M., Felip E., Solomon B.J., Thurm H., Peltz G., Chioda M.D., Shaw A.T. Clinical Management of Adverse Events Associated with Lorlatinib. Oncologist. 2019;24(8):1103–1110. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2018-0380.

19. Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T. Drug interactions with lipidlowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565–581. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2006.09.003.

20. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R., Wiklund O. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):1769–1818. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr158.

21. Емелина Е.И. Ведение больных с отечным синдромом. РМЖ. 2015;(5):259–266. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Vedenie_bolynyh_s_otechnym_sindromom/.

22. Shaw A.T., Bauer T.M., de Marinis F., Felip E., Goto Y., Liu G. et al. FirstLine Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018–2029. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027187.