Система интерферонов: современный взгляд на структурно-функциональную организацию и клиническое применение

В настоящее время высокая заболеваемость инфекциями респираторного тракта (грипп А и В, другие острые респираторные вирусные инфекции, COVID-19) способствует оптимизации терапевтических протоколов и углублению знаний о патогенетическом значении интерферонов (ИФН) при различных нозологиях. В статье представлен литературный обзор. Поиск публикаций осуществлялся в информационных ресурсах и базах данных российских и зарубежных электронных библиотек за последние 40 лет. После исключения дубликатов было отобрано 39 статей, включающих современные исследования о системе ИФН как основного звена врожденного и адаптивного иммунитета. Представлена эволюция исследований значимости системы интерферона – от момента открытия до внедрения в клиническую практику. Приведена подробная классификация ИФН (типы I, II и III), дана характеристика их генетической организации, рецепторной специфичности и молекулярных механизмов индукции через паттерн-распознающие рецепторы. Детально рассмотрены пути сигнальной трансдукции и механизмы формирования противовирусного статуса клетки. Особое внимание в работе уделено иммуномодулирующей функции интерферонов при вирусных инфекциях респираторного тракта, а также стратегиям иммунной эвазии (уклонения патогенов от иммунных реакций). На основе анализа клинических данных обоснована эффективность применения интраназальных форм рекомбинантного ИФН-α2b, в частности российского препарата в форме назального спрея, для профилактики и лечения гриппа и острых респираторно-вирусных инфекций у детей. Система интерферонов является ключевым звеном врожденного и адаптивного иммунитета, обеспечивающим универсальную первую линию защиты организма от вирусных инвазий. Глубокое понимание молекулярных механизмов действия данных цитокинов позволило обосновать высокую эффективность применения топических форм рекомбинантного ИФН-α2b в клинической практике.

1. Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1957;147(927):258–267. https://doi.org/10.1098/rspb.1957.0048.

2. Borden EC, Sen GC, Uze G, Silverman RH, Ransohoff RM, Foster GR, Stark GR. Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(12):975–990. https://doi.org/10.1038/nrd2422.

3. Sadler AJ, Williams BR. Interferon-inducible antiviral effectors. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):559–568. https://doi.org/10.1038/nri2314.

4. Billiau A, Matthys P. Interferon-γ: a historical perspective. Cytokine Growth Factor Rev. 2009;20(2):97–113. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2009.02.004.

5. Feng E, Balint E, Poznanski SM, Ashkar AA, Loeb M. Aging and Interferons: Impacts on Inflammation and Viral Disease Outcomes. Cells. 2021;10(3):708. https://doi.org/10.3390/cells10030708.

6. Осидак ЛА, Образцова ЕВ, Головачева ЕГ, Афанасьева ОИ, Суховецкая ВФ, Дриневский ВП и др. Виферон в терапии гриппа и других ОРИ вирусной и вирусно-бактериальной этиологии у детей. Детские инфекции. 2012;11(1):44–50. Режим доступа: https://elibrary.ru/oxnfzj.

7. Локшина ЭЭ, Зайцева ОВ, Мазанкова ЛН, Чеботарева ТА, Коровина НА, Курбанова ХИ и др. Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей. Лечащий врач. 2011;(8):116–119. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2011/08/4525722.

8. Щеплягина ЛА, Круглова ИВ. Возрастные особенности иммунитета у детей. РМЖ. 2009;(23):1564. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Vozrastnye_osobennosti_immuniteta_u_detey.

9. Караулов АВ, Рубальский ЕО, Афанасьев СС, Алешкин ВА, Чичкова МА, Афанасьев МС. Растворимые изоформы рецептора интерферона I типа и антиинтерфероновые антитела как регуляторы действия экзогенного и эндогенного интерферона. Иммунология. 2007;28(4):240–243. Режим доступа: https://elibrary.ru/iatzdt.

10. Chuntharapai A, Gibbs V, Lu J, Ow A, Marsters S, Ashkenazi A et al. Determination of residues involved in ligand binding and signal transmission in the human IFN-alpha receptor 2. J Immunol. 1999;163(2):766–773. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10395669/.

11. Ершов ФИ, Киселев ОИ. Интерфероны и их индукторы. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2005. 368 с.

12. Cao L, Zhang L, Zhang X, Liu J, Jia MA, Zhang J et al. Types of Interferons and Their Expression in Plant Systems. J Interferon Cytokine Res. 2022;42(2):62–71. https://doi.org/10.1089/jir.2021.0148.

13. de Jong TD, Vosslamber S, Mantel E, de Ridder S, Wesseling JG, van der Pouw Kraan TC et al. Physiological evidence for diversification of IFNα- and IFNβ-mediated response programs in different autoimmune diseases. Arthritis Res Ther. 2016;18:49. Available at: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4756531/.

14. Decker T, Müller M, Stockinger S. The yin and yang of type I interferon activity in bacterial infection. Nat Rev Immunol. 2005;5(9):675–687. https://doi.org/10.1038/nri1684.

15. Negishi H, Taniguchi T, Yanai H. The Interferon (IFN) Class of Cytokines and the IFN Regulatory Factor (IRF) Transcription Factor Family. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(11):a028423. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028423.

16. Walter MR. The Role of Structure in the Biology of Interferon Signaling. Front Immunol. 2020;11:606489. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.606489.

17. Alspach E, Lussier DM, Schreiber RD. Interferon γ and Its Important Roles in Promoting and Inhibiting Spontaneous and Therapeutic Cancer Immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028480.

18. Lazear HM, Schoggins JW, Diamond MS. Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons. Immunity. 2019;50(4):907–923. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.025.

19. Stanifer ML, Pervolaraki K, Boulant S. Differential Regulation of Type I and Type III Interferon Signaling. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1445. https://doi.org/10.3390/ijms20061445.

20. Gad HH, Dellgren C, Hamming OJ, Vends S, Paludan SR, Hartmann R. Interferon-λ is functionally an interferon but structurally related to the interleukin-10 family. J Biol Chem. 2009;284(31):20869–20875. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.002923.

21. Kotenko SV, Rivera A, Parker D, Durbin JE. Type III IFNs: Beyond antiviral protection. Semin Immunol. 2019;43:101303. https://doi.org/10.1016/j.smim.2019.101303.

22. Prokunina-Olsson L, Muchmore B, Tang W, Pfeiffer RM, Park H, Dickensheets H al. A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus. Nat Genet. 2013;45(2):164–171. https://doi.org/10.1038/ng.2521.

23. Wang H, Hu H, Zhang K. Overview of interferon: characteris tics, signaling and anti-cancer effect. Arch Biotechnol Biomed. 2017;1(1):001–016. https://doi.org/10.29328/journal.hjb.1001001.

24. Ivashkiv LB, Donlin LT. Regulation of type I interferon responses. Nat Rev Immunol. 2014;14(1):36–49. https://doi.org/10.1038/nri3581.

25. Kienes I, Weidl T, Mirza N, Chamaillard M, Kufer TA. Role of NLRs in the Regulation of Type I Interferon Signaling, Host Defense and Tolerance to Inflammation. Int J Mol Sci. 2021;22(3):1301. https://doi.org/10.3390/ijms22031301.

26. Zhao J, Qin C, Liu Y, Rao Y, Feng P. Herpes Simplex Virus and Pattern Recognition Receptors: An Arms Race. Front Immunol. 2021;11:613799. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.613799.

27. Danastas K, Miranda-Saksena M, Cunningham AL. Herpes Simplex Virus Type 1 Interactions with the Interferon System. Int J Mol Sci. 2020;21(14):5150. https://doi.org/10.3390/ijms21145150.

28. Schenten D, Medzhitov R. The control of adaptive immune responses by the innate immune system. Adv Immunol. 2011;109:87–124. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-387664-5.00003-0.

29. Abe T, Barber GN. Cytosolic-DNA-mediated, STING-dependent proinflammatory gene induction necessitates canonical NF-κB activation through TBK1. J Virol. 2014;88(10):5328–5341. https://doi.org/10.1128/JVI.00037-14.

30. Boxx GM, Cheng G. The Roles of Type I Interferon in Bacterial Infection. Cell Host Microbe. 2016;19(6):760–769. https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.05.016.

31. Mesev EV, LeDesma RA, Ploss A. Decoding type I and III interferon signalling during viral infection. Nat Microbiol. 2019;4(6):914–924. https://doi.org/10.1038/s41564-019-0421-x.

32. Yin Y, Favoreel HW. Herpesviruses and the Type III Interferon System. Virol Sin. 2021;36(4):577–587. https://doi.org/10.1007/s12250-020-00330-2.

33. Царев СВ, Хаитов МР. Роль респираторных вирусов при бронхиальной астме. РМЖ. 2009;(2):136–139. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/bolezni_dykhatelnykh_putey/Roly_respiratornyh_virusov_pri_bronhialynoy_astme.

34. Захарова ИН, Чебуркин АВ, Малиновская ВВ, Торшхоева ЛБ, Курбанова ХИ, Паршина ОВ, Гусева ТС. Значение системы интерферонов в формировании иммунного ответа у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями. Вопросы практической педиатрии. 2009;4(5):38–45. Режим доступа: https://www.phdynasty.ru/katalog/zhurnaly/voprosy-prakticheskoy-pediatrii/2009/tom-4-nomer-5/10403.

35. Fritsch SD, Weichhart T. Effects of Interferons and Viruses on Metabolism. Front Immunol. 2016;7:630. https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00630.

36. Fensterl V, Sen GC. Interferons and viral infections. Biofactors. 2009;35(1):14–20. https://doi.org/10.1002/biof.6.

37. Hayden FG, Albrecht JK, Kaiser DL, Gwaltney JM Jr. Prevention of natural colds by contact prophylaxis with intranasal alpha 2-interferon. N Engl J Med. 1986;314(2):71–75. https://doi.org/10.1056/NEJM198601093140202.

38. Gao L, Yu S, Chen Q, Duan Z, Zhou J, Mao C et al. A randomized controlled trial of low-dose recombinant human interferons alpha-2b nasal spray to prevent acute viral respiratory infections in military recruits. Vaccine. 2010;28(28):4445–4451. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.03.062.

39. Yu DX, Chen Q, Zhang LL, Liu Y, Yu ZA, Li ZF et al. A field trial of recombinant human interferon alpha-2b for nasal spray to prevent SARS and other respiratory viral infections. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005;19(3):216–219. (In Chinese) Available at: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/16261200/.

40. Чеботарева ТА, Мазанкова ЛН, Ульянова ИИ, Мешкова ЕН, Кольцов ВД. Рациональная терапевтическая тактика ОРВИ и гриппа у детей. Вопросы практической педиатрии. 2008;3(1):56–59. Режим доступа: https://elibrary.ru/ijuoun.