Клиническая эффективность и безопасность длительной противовоспалительной терапии азитромицином у детей с первичной цилиарной дискинезией

Введение. Длительная противовоспалительная терапия азитромицином у детей с первичной цилиарной дискинезией (ПЦД) снижает частоту обострений и улучшает течение заболевания, однако может сопровождаться развитием нежелательных эффектов.

Цель. Оценить клиническую эффективность и безопасность длительной противовоспалительной терапии азитромицином у детей с ПЦД.

Материалы и методы. В исследование были включены 99 детей с ПЦД в возрасте от 2 до 18 лет. Дети были разделены на группы: группа 1 (n = 32) – дети, которым была назначена терапия азитромицином на 1 год; группа 2 (n = 19) – дети, получавшие терапию азитромицином более 2 лет; группа 3 (n = 48) – дети без терапии азитромицином. Проведена оценка частоты обострений, маркеров воспаления (СРБ, лейкоциты, нейтрофилы), почечно-печеночного профиля (холестерин, мочевина, креатинин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, прямой и непрямой билирубин), интервала QTс на ЭКГ, бактериологических посевов из носа и зева с определением чувствительности к азитромицину.

Результаты. Противовоспалительная терапия азитромицином значимо снизила частоту обострений ПЦД: в 2,2 раза за первый год (с 6,2 до 2,8 эпизода в год) и в 1,6 раза при лечении более 2 лет (с 3,4 до 2,1 эпизода в год), а также уменьшила уровень СРБ (p < 0,05). Отклонений биохимических показателей и интервала QTс не отмечено (р > 0,05). Однако изменилась антибиотикорезистентность к азитромицину: чувствительность S. aureus снизилась, а у S. pneumoniae зафиксирована полная резистентность при терапии свыше 2 лет.

Выводы. Длительная терапия азитромицином эффективна у детей с ПЦД. Она значимо снижала частоту обострений и активность воспаления при благоприятном профиле безопасности, однако была сопряжена с прогрессирующим развитием резистентности ключевых респираторных патогенов, что требует строго индивидуализированного подхода, динамического микробиологического мониторинга и оценки соотношения пользы и рисков для каждого ребенка.

1. Новак АА, Мизерницкий ЮЛ. Первичная цилиарная дискинезия: состояние проблемы и перспективы. Медицинский совет. 2021;(1):276–285. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-1-276-285.

2. Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021;230:15–22.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2020.11.040.

3. Hannah WB, Seifert BA, Truty R, Zariwala MA, Ameel K, Zhao Y et al. The global prevalence and ethnic heterogeneity of primary ciliary dyskinesia gene variants: a genetic database analysis. Lancet Respir Med. 2022;10(5):459–468. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00453-7.

4. Davis SD, Ferkol TW, Rosenfeld M, Lee HS, Dell SD, Sagel SD et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(3):316–324. https://doi.org/10.1164/rccm.201409-1672OC.

5. Shah A, Shoemark A, MacNeill SJ, Bhaludin B, Rogers A, Bilton D et al. A longitudinal study characterising a large adult primary ciliary dyskinesia population. Eur Respir J. 2016;48(2):441–450. https://doi.org/10.1183/13993003.00209-2016.

6. Collison R, Hyatali SA, Kamenova A, Rashed A, Riley D, Kumar K et al. Primary ciliary dyskinesia: Aetiology, diagnosis and clinical management. Clin Med. 2025;25(3):100319. https://doi.org/10.1016/j.clinme.2025.100319.

7. Богорад АЕ, Дьякова СЭ, Мизерницкий ЮЛ. Первичная цилиарная дискинезия: современные подходы к диагностике и терапии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64(5):123–133. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-5-123-133.

8. Barbato A, Frischer T, Kuehni CE, Snijders D, Azevedo I, Baktai G et al. Primary ciliary dyskinesia: a consensus statement on diagnostic and treatment approaches in children. Eur Respir J. 2009;34(6):1264–1276. https://doi.org/10.1183/09031936.00176608.

9. Stafanger G, Garne S, Howitz P, Morkassel E, Koch C. The clinical effect and the effect on the ciliary motility of oral N-acetylcysteine in patients with cystic fibrosis and primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 1988;1(2):161–167. Available at: https://publications.ersnet.org/content/erj/1/2/161.full.pdf.

10. Kobbernagel HE, Buchvald FF, Haarman EG, Casaulta C, Collins SA, Hogg C et al. Efficacy and safety of azithromycin maintenance therapy in primary ciliary dyskinesia (BESTCILIA): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2020;8(5):493–505. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30058-8.

11. Paff T, Daniels JM, Weersink EJ, Lutter R, Vonk Noordegraaf A, Haarman EG. A randomised controlled trial on the effect of inhaled hypertonic saline on quality of life in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2017;49(2):1601770. https://doi.org/10.1183/13993003.01770-2016.

12. Kinghorn B, Rosenfeld M, Sullivan E, Onchiri FM, Brown MD, Szczesniak R et al. Comparison of Longitudinal Outcomes in Children with Primary Ciliary Dyskinesia and Cystic Fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2024;21(12):1723–1732. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202311-1008OC.

13. Strippoli MP, Frischer T, Barbato A, Snijders D, Maurer E, Lucas JS et al. Management of primary ciliary dyskinesia in European children: recommendations and clinical practice. Eur Respir J. 2012;39(6):1482–1491. https://doi.org/10.1183/09031936.00073911.

14. Ferraro VA, Castaldo RJ, Tonazzo V, Zanconato S, Carraro S. Lung Function in Children with Primary Ciliary Dyskinesia. Children. 2023;10(2):290. https://doi.org/10.3390/children10020290.

15. Кондратьева ЕИ, Авдеев СН, Мизерницкий ЮЛ, Поляков АВ, Чернуха МЮ, Кондратенко ОВ и др. Первичная цилиарная дискинезия: обзор проекта клинических рекомендаций 2022 года. Пульмонология. 2022;32(4):517–538. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-4-517-538.

16. Мизерницкий ЮЛ, Новак АА, Шудуева АР. Опыт ингаляционного применения гипертонического раствора в пульмонологии детского возраста. Медицинский совет. 2022;16(12):36–39. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-12-36-39.

17. Денисова АР, Колосова НГ, Гребенева ИВ, Денисова ВД, Глухова МВ, Лурье ЕВ. Применение гипертонического раствора у детей с острым бронхитом. Медицинский совет. 2021;(17):78–84. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-17-78-84.

18. Raidt J, Brillault J, Brinkmann F, Jung A, Koerner-Rettberg C, Koitschev A et al. Management of Primary Ciliary Dyskinesia. Pneumologie. 2020;74(11):750–765. (In German) https://doi.org/10.1055/a-1235-1520.

19. Parnham MJ, Erakovic Haber V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Perletti G, Verleden GM, Vos R. Azithromycin: mechanisms of action and their relevance for clinical applications. Pharmacol Ther. 2014;143(2):225–245. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.03.003.

20. Thomas D, McDonald VM, Simpson JL, Smith A, Gupta S, Majellano E, Gibson PG. Patterns of azithromycin use in obstructive airway diseases: a real-world observational study. Intern Med J. 2022;52(6):1016–1023. https://doi.org/10.1111/imj.15216.

21. Cigana C, Assael BM, Melotti P. Azithromycin selectively reduces tumor necrosis factor alpha levels in cystic fibrosis airway epithelial cells. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(3):975–981. https://doi.org/10.1128/AAC.01142-06.

22. Cigana C, Nicolis E, Pasetto M, Assael BM, Melotti P. Anti-inflammatory effects of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006;350(4):977–982. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.09.132.

23. Мизерницкий ЮЛ, Сорокина ЕВ. Макролиды при инфекциях дыхательных путей у детей: современные представления о механизмах действия. Педиатрия. Consilium Medicum. 2006;(2):23–26.

24. Varenyiova Z, Rojas-Hernandez LS, Spano J, Capek V, Rosenberg-Hasson Y, Holmes T, Milla C. Azithromycin promotes proliferation, and inhibits inflammation in nasal epithelial cells in primary ciliary dyskinesia. Sci Rep. 2023;13(1):14453. https://doi.org/10.1038/S41598-023-41577-5.

25. Fukuda Y, Yanagihara K, Higashiyama Y, Miyazaki Y, Hirakata Y, Mukae H et al. Effects of macrolides on pneumolysin of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Eur Respir J. 2006;27(5):1020–1025. https://doi.org/10.1183/09031936.06.00116805.

26. Bush A. Azithromycin is the answer in pediatric respiratory medicine, but what was the question? Paediatr Respir Rev. 2020;34:67–74. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2019.07.002.

27. Southern KW, Solis-Moya A, Kurz D, Smith S. Macrolide antibiotics (including azithromycin) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2024;2(2):CD002203. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002203.pub5.

28. Tsang KW, Ho PI, Chan KN, Ip MS, Lam WK, Ho CS et al. A pilot study of low-dose erythromycin in bronchiectasis. Eur Respir J. 1999;13(2):361–364. https://doi.org/10.1183/09031936.99.13236199.

29. López-Boado YS, Rubin BK. Macrolides as immunomodulatory medications for the therapy of chronic lung diseases. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(3):286–291. https://doi.org/10.1016/j.coph.2008.01.010.

30. Friedlander AL, Albert RK. Chronic macrolide therapy in inflammatory air-ways diseases. Chest. 2010;138(5):1202–1212. https://doi.org/10.1378/chest.10-0196.

31. Kanoh S, Rubin BK. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. Clin Microbiol Rev. 2010;23(3):590–615. https://doi.org/10.1128/CMR.00078-09.

32. Рвачева АВ, Стецюк ОЮ, Андреева ИВ. Иммуномодулирующие свойства азитромицина: от экспериментальных данных к клиническому применению при хронических воспалительных заболеваниях респираторного тракта. Consilium Medicum. 2012;14(3):12–19. Режим доступа: https://medj.rucml.ru/journal/45562d434f4e53494c49554d2d41525449434c452d3933353039.

33. Pollock J, Chalmers JD. The immunomodulatory effects of macrolide antibiotics in respiratory disease. Pulm Pharmacol Ther. 2021;71:102095. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2021.102095.

34. Lee E, Sol IS, Kim JD, Yang HJ, Min TK, Jang GC et al. Long-term macrolide treatment for non-cystic fibrosis bronchiectasis in children: a meta-analysis. Sci Rep. 2021;11(1):24287. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03778-8.

35. Volberg WA, Koci BJ, Su W, Lin J, Zhou J. Blockade of human cardiac potassium channel human ether-a-go-go-related gene (HERG) by macrolide antibiotics. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302(1):320–327. https://doi.org/10.1124/jpet.302.1.320.

36. Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med. 2012;366(20):1881–1890. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003833.

37. Sans-Roselló J, Casals G, Rossello X, González de la Presa B, Vila M, Duran-Cambra A et al. Prognostic value of plasma apelin concentrations at admission in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction. Clin Biochem. 2017;50(6):279–284. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2016.11.018.

38. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, Bryant WJ, Callans DJ, Curtis AB et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2018;2;72(14):e91–e220. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.10.054.

39. Esther CR Jr, Esserman DA, Gilligan P, Kerr A, Noone PG. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2010;9(2):117–123. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2009.12.001.

40. Roux AL, Catherinot E, Ripoll F, Soismier N, Macheras E, Ravilly S et al. Multicenter study of prevalence of nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis in France. J Clin Microbiol. 2009;47(12):4124–4128. https://doi.org/10.1128/JCM.01257-09.

41. Kasahara K, Kita E, Maeda K, Uno K, Konishi M, Yoshimoto E et al. Macrolide resistance of Streptococcus pneumoniae isolated during long-term macrolide therapy: difference between erythromycin and clarithromycin. J Infect Chemother. 2005;11(2):112–114. https://doi.org/10.1007/s10156-005-0375-1.

42. Spagnolo P, Fabbri LM, Bush A. Long-term macrolide treatment of chronic respiratory diseases. Eur Respir J. 2013;42(1):239–251. https://doi.org/10.1183/09031936.00136712.

43. Albert RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;365(8):689–698. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1104623.

44. Wallace MR, Miller LK, Nguyen MT, Shields AR. Ototoxicity with azithromycin. Lancet. 1994;343(8891):241. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(94)91030-8.

45. Guan Y, Zhang X, Yang H, Xu H, Zhao S. Long-Term Azithromycin Treatment in Pediatric Primary Ciliary Dyskinesia: A Retrospective Study. Front Pediatr. 2022;10:905253. https://doi.org/10.3389/fped.2022.905253.

46. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, Sloos JH, van Haren EH, Koppers RJ et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA. 2013;309(12):1251–1259. https://doi.org/10.1001/jama.2013.1937.