Роль тиреоидного статуса в модуляции уровня нейрегулина-4 (NRG4) при неалкогольной жировой болезни печени

Введение. Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) являются самой распространенной эндокринной патологией. Нейрегулин-4 (NRG4) – адипокин, секретируемый бурой жировой тканью, уровень которого снижен при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Влияние тиреоидного статуса на NRG4 изучено недостаточно.

Цель. Исследовать уровни NRG4 у мужчин с НАЖБП при различном тиреоидном статусе.

Материалы и методы. В одномоментное исследование включены мужчины 32–49 лет с НАЖБП (n = 70), разделенные по тиреоидному статусу: гипотиреоз (n = 25), субклинический гипертиреоз (n = 20) и нормотиреоз (n = 25). Контрольную группу составили 26 мужчин без патологии ЩЖ и печени. Всем выполнялась точечная эластография сдвиговой волной (pSWE) печени.

Результаты. Уровень NRG4 в общей группе НАЖБП был достоверно ниже, чем в контроле: 2,1 (1,6; 3,8) нг/мл против 2,95 (2,92; 2,96) нг/мл (p = 0,041). При стратификации выявлена разнонаправленная динамика: снижение NRG4 при нормо- (1,6 нг/мл) и гипотиреозе (2,2 нг/мл), повышение – при субклиническом гипертиреозе (4,0 нг/мл). При гипотиреозе NRG4 коррелировал с жесткостью печени (r = 0,406), при гипертиреозе – с индексом массы тела (r = -0,391).

Выводы. У пациентов с НАЖБП и гипотиреозом уровень NRG4 ниже, чем при гипертиреозе. Гипотиреоз может усугублять течение НАЖБП за счет подавления защитного адипокина NRG4. Парадоксальное повышение NRG4 при субклиническом гипертиреозе, несмотря на высокие показатели жесткости печени, вероятно, является компенсаторной реакцией на метаболический стресс.

1. Lekka E, Hall J, Miri A, Gall FM, Fontana L, Hall MN et al. Pharmacological inhibition of Lin28 promotes ketogenesis and restores lipid homeostasis in models of non-alcoholic fatty liver disease. Nat Commun. 2022;13(1):7940. https://doi.org/10.1038/s41467-022-35481-1.

2. Kralj T, Nestic N, Brizic I, Vucetic B, Romic S, Stojanovic M et al. Hepatic Neuregulin 4 expression is downregulated in human obesity and is associated with steatosis and lipogenic regulators. J Endocrin. 2024;260(3):e230247. https://doi.org/10.1530/JOE-23-0247.

3. Wang GX, Zhao XY, Meng ZX, Kern M, Dietrich A, Chen Z et al. The brown fat-enriched secreted factor Nrg4 preserves metabolic homeostasis through attenuation of hepatic lipogenesis. Nat Med. 2014;20(12):1436–1443. https://doi.org/10.1038/nm.3713.

4. Jiao Y, Zhang H, Wang Y, Li D, Wen J. Circulating neuregulin 4 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol. 2025;15:1512345. https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1512345.

5. Liu Y, Chen M. Neuregulin 4 as a novel adipokine in energy metabolism. Front Physiol. 2023;13:1106380. https://doi.org/10.3389/fphys.2022.1106380.

6. Романцова ТИ. Жировая ткань: цвета, депо и функции. Ожирение и метаболизм. 2021;18(3):282–301. https://doi.org/10.14341/omet12748.

7. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Мельниченко ГА, Бирюкова ЕВ, Бондаренко ИЗ, Ветчинникова ОН и др. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний». Ожирение и метаболизм. 2021;18(1):5–99. https://doi.org/10.14341/omet12714.

8. Dai YN, Zhu JZ, Fang ZY, Zhao DJ, Wan XY, Zhu HT et al. A case-control study: Association between serum neuregulin 4 level and non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2015;64(12):1667–1673. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.08.013.

9. Попова Е, Тиньков А, Якубовская А, Никоноров А. Механизм влияния тиреоидных гормонов на обмен холестерина. Врач. 2017;(5):18–21. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizm-vliyaniya-tireoidnyh-gormonov-na-obmen-holesterina.

10. Chen M, Zhu J, Luo H, Mu W, Guo L. The journey towards physiology and pathology: Tracing the path of neuregulin 4. Genes Dis. 2024;11(2):687–700. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.03.021.

11. Li M, Chen Y, Jiang J, Lu Y, Song Z, Zhang S et al. Elevated serum neuregulin 4 levels in patients with hyperthyroidism. Endocr Connect. 2019;8(6):728–735. https://doi.org/10.1530/EC-19-0175.

12. Gu H, Lu Y. Predictive study of machine learning combined with serum Neuregulin 4 levels for hyperthyroidism in type II diabetes mellitus. Front Oncol. 2025;15:1595553. https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1595553.

13. Kim D, Kim W, Joo SK, Bae JM, Kim JH, Ahmed A. Subclinical Hypothyroidism and Low-Normal Thyroid Function Are Associated with Nonalcoholic Steatohepatitis and Fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(1):123–131.e1. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2017.08.014.

14. Tapak MA, Glolan SR, Moradi Y. The impact of serum neuregulin 4 (NRG-4) levels on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterology. 2025;25:509. https://doi.org/10.1186/s12876-025-04097-2.

15. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Жаркова МС, Котовская ЮВ, Ткачева ОН, Трошина ЕА и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):104–140. (In Russ.) https://doi.org/10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140.

16. Chen L, Xuan Y, Zhu Y, Tian W, Yang X, Chen W et al. Adipocyte secreted NRG4 ameliorates age-associated metabolic dysfunction. Biochem Pharmacol. 2024;225:116327 https://doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116327.

17. Dai YN, Zhu JZ, Fang ZY, Zhao DJ, Wan XY, Zhu HT et al. A case-control study: Association between serum neuregulin 4 level and non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2015;64(12):1667–1673. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.08.013.

18. Zhu B, Mei W, Jiao T, Yang S, Xu X, Yu H et al. Neuregulin 4 alleviates hepatic steatosis via activating AMPK/mTOR-mediated autophagy in aged mice fed a high fat diet. Eur J Pharmacol. 2020;884:173350. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173350.

19. Bograya M, Mikhailova S, Stafeev I, Tomilova A, Zubkova E, Menshikov M et al. The Putative Antilipogenic Role of NRG4 and ERBB4: First Expression Study on Human Liver Samples. Front Biosci. 2024;29(12):414. https://doi.org/10.31083/j.fbl2912414.

20. Li M, Chen Y, Jiang J, Lu Y, Song Z, Zhang S et al. Elevated serum neuregulin 4 levels in patients with hyperthyroidism. Endocr Connect. 2019;8(6):728–735. https://doi.org/10.1530/EC-19-0175.

21. Sinha RA, Yen PM. Actions of thyroid hormones and thyromimetics on the liver. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025;22(1):25–42. https://doi.org/10.1038/s41575-024-00991-4.

22. De Munck TJI, Boesch M, Verhaegh P, Masclee AAM, Jonkers D, van Pelt JF et al. Is there a role for neuregulin 4 in human nonalcoholic fatty liver disease? PLoS ONE. 2021;16(5):e0251822. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0251822.

23. Gado TH, Asal SA, Abdelraouf FH, AbdelSamie R. Evaluating Serum Neuregulin 4 as a Noninvasive Biomarker in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Open Access Maced J Med Sci. 2022;10(B):1007–1013. Available at: https://oamjms.eu/index.php/mjms/article/view/9354.

24. Ziqubu K, Ndlovu M, Mthembu SXH, Muller CJF, Mazibuko-Mbeje SE. Low circulating levels of neuregulin 4 as a potential biomarker associated with the severity and prognosis of obesity-related metabolic diseases: a systematic review. Adipocyte. 2024;13(1):2390833. https://doi.org/10.1080/21623945.2024.2390833.

25. Tapak MA, Glolan SR, Moradi Y. The impact of serum neuregulin 4 (NRG-4) levels on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterology. 2025;25(1):509. https://doi.org/10.1186/s12876-025-04097-2.

26. Wang T, Liu L, Wang H, Wang X, Zhang Y, Zhou Y et al. ECM remodeling in hypothyroidism-associated MAFLD: mechanisms, clinical relevance, and therapeutic targets. Front Immunol. 2025;15:1489456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1489456.

27. Guo L, Zhang P, Chen Z, Xia H, Li S, Zhang Y et al. Hepatic neuregulin 4 signaling defines an endocrine checkpoint for steatosis-to-NASH progression. J Clin Invest. 2019;129(8):3120–3135. https://doi.org/10.1172/JCI127385.

28. Chen M, Li Y, Zhu JY, Wang T, Zhang H, Liu L et al. Exercise-induced adipokine Nrg4 alleviates MASLD by disrupting hepatic cGAS-STING signaling. Cell Reports. 2025;44(2):115251. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115251.

29. Harari D, Tzahar E, Romano J, Shelly M, Pierce JH, Andrews GC, Yarden Y. Neuregulin-4: a novel growth factor that acts through the ErbB-4 receptor tyrosine kinase. Oncogene. 1999;18(17):2681–2689. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1202631.

30. Li M, Chen Y, Jiang J, Lu Y, Song Z, Zhang S et al. Elevated serum neuregulin 4 levels in patients with hyperthyroidism. Endocrine Connections. 2019;8(6):728–735. https://doi.org/10.1530/EC-19-0175.

31. Zhou L, Cai X, Zhu Q, Yang W, Hu W, Li M, Zhang S. Association of Sensitivity to Thyroid Hormones and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and the Severity of Liver Fibrosis in Euthyroid Adults: A Retrospective Study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2025;18:479–490. https://doi.org/10.2147/DMSO.S499517.

32. Li Z, Chen Y, Wang X, Zhang H, Liu L, Zhou Y, Wang T. Association between low-normal thyroid function and advanced liver fibrosis in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease patients: a retrospective cohort study. Gastroenterol Rep. 2024;12:goad076. https://doi.org/10.1093/gastro/goad076.